含羟基喜树碱的预激方案治疗老年高危MDS近期疗效观察

王石松

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，具有高度异质性。高危MDS是依据国际预后积分系统（IPSS）评分为1.5分以上的MDS，其转化为急性白血病的风险大，治疗难度高，预后差，目前尚无理想的治疗方法。老年高危MDS患者不适宜行异基因造血干细胞移植，所以化疗仍是主要治疗手段，但是强烈诱导化疗副作用大，加之脏器功能减退，老年患者多不能耐受。日本学者Yamada等[1]于1995年使用CAG（阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒细胞刺激因子）方案治疗老年难治复发急性髓系白血病（AML），取得了较好疗效。但是，老年患者多合并其他系统疾病，而阿克拉霉素的心脏等毒性限制了老年高危MDS患者的应用。为探讨老年高危MDS有效治疗方案，本研究尝试应用羟基喜树碱（HCPT）替代阿克拉霉素组成CHG预激方案并治疗21例老年高危MDS患者，取得良好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院2010年6月-2012年4月收治的21例老年（≥60岁）高危MDS患者，均经骨髓细胞学涂片、骨髓活检、免疫分型及细胞遗传学检查，参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]确诊，IPSS评分≥1.5分。初治患者19例（RAEB-Ⅱ 8例，RAEB-T 11例），CAG1疗程无效者2例；男14例，女7例，年龄62～78岁，平均年龄66.7岁，80岁以上2例。骨髓象增生低下10例，增生活跃7例，明显活跃4例。染色体异常11例。合并冠心病4例，高血压病7例，慢阻肺3例，糖尿病4例。

1.2 化疗方案 羟基喜树碱第4 mg+5%葡萄糖液500 ml静滴5 h，1次/d，连续14 d，Ara-c 25 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml静滴1 h，q12h，连续14 d，G-CSF 300 μg/d，化疗前1天开始皮下注射，直到化疗结束。化疗11～14 d复查骨髓，骨髓增生活跃或原始细胞≥10%者延长化疗，白细胞≥20×109/L时停用G-CSF。第一疗程结束初步评价疗效，如果没有缓解，再用一疗程，评价治疗效果。

1.3 支持治疗 同时给予保肝止吐护胃护心水化及碱化尿液治疗。化疗前化疗结束检查血常规肝肾功能和电解质、心电图胸片B超及骨髓细胞学检查，化疗前行免疫分型和细胞遗传学检查，开始化疗后每2天复查血常规，Hb<70 g/L或伴有明显贫血症状时输注红细胞，血小板≤15×109/L输注血小板，如果存在感染、出血或使用抗生素等因素时血小板输注点为≤20×109/L。每天观察临床症状体征，给予肛周及口腔护理，体温>38 ℃或较基础体温升高1 ℃排除药物热时给予血培养及尿细菌学检查，同时给予抗生素治疗，5 d无效者加用抗真菌药物。

1.4 疗效评价标准 参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]进行评价，完全缓解（CR），部分缓解（PR），未缓解（NR）和血液学进步（H1），总有效率=CR+NR+H1。不良反应的评价依据WHO分级标准进行[3]。

2 结果

2.1 疗效 21例高危MDS患者CR 10例（47.6%），PR 4例（19.1%），血液学改善2例（9.5%），总有效率76.2%。5例患者无效（增生活跃2例，明显活跃2例，增生低下1例）；其中经CAG1疗程未缓解的2例患者还用CHG方案1疗程后1例完全缓解，1例血液学进步。

2.2 不良反应 21例患者未发生治疗相关死亡。血液系统不良反应主要表现为骨髓抑制和感染，骨髓Ⅲ度抑制5例（23.8%）、Ⅳ度抑制2例（9.5%）；中性粒细胞<0.5×109/L 9例，持续7～16 d，平均11 d；Plt<20×109/L 12例，持续时间10～15 d，平均持续12 d；感染10例（47.6%），1例真菌感染均得到控制。非血液学不良反应表现为：恶心食欲减退占10例（47.6%），程度轻均能耐受；2例患者出现尿痛血尿，占9.5%，停药1周后消失；21例均未出现心脏及肝脏毒性。

3 讨论

骨髓增生异常综合征（MDS）主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病，临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化，50岁以上的病例占50%～70%，多数患者不能耐受强烈化疗。Yamada等[1]使用CAG方案治疗老年难治复发急性髓系白血病（AML），取得了较好疗效。国内李俊峰[4]采用CAG方案治疗16例低增生性急性粒系白血病，取得总有效率75.0%的良好疗效。祝焱等[5]将CAG方案应用于高危MDS的治疗，亦取得了一定疗效。

羟基喜树碱（HCPT）是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，作用于细胞周期S期，属细胞周期特异性药物，能够选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ，干扰DNA复制，是目前唯一的一类选择性地抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药物，并且与其他抗肿瘤药物没有交叉耐药性。体外实验表明，羟基喜树碱对人骨髓增生异常综合征MUTZl细胞具有明显的抑制作用，并可诱导MUTZl细胞凋亡[6]。小剂量阿糖胞苷具有诱导凋亡的作用[7]。研究表明，阿糖胞苷和羟基喜树碱联合应用时白血病细胞凋亡明显增加[8]。G0期细胞处于静止期，对化疗药物不敏感，往往是疾病复发的根源。白血病细胞高表达G-CSF受体，G-CSF可促使G0期白血病细胞进入增殖周期，增加周期特异性化疗药物的细胞毒作用，提高化疗疗效[9]，这是三者联合可以起协同作用的理论基础，而且G-CSF的应用可以促进骨髓造血恢复，减轻骨髓抑制程度，缩短骨髓抑制持续的时间。贾世辉等[10]应用CHG预激方案治疗18例MDS转化的AML患者，1个疗程后获完全缓解4例（22.22%），部分缓解8例（44.44%），6例未缓解（33.33%），有效率66.67%。目前尚未发现CHG预激方案治疗高危MDS的报道。本研究结果显示，21例高危MDS患者完全缓解10例（47.6%），部分缓解4例（19.1%），血液学改善2例（9.5%），总有效率76.2%，和有关文献报道的CAG方案治疗高危MDS的疗效相近[5]，但是不良反应轻。尤其是本研究中2例经CAG方案一疗程无效的患者应用CHG一疗程后1例完全缓解，1例血液学进步，可能因为羟基喜树碱与其他抗癌药物无交叉耐药性，可能显示出CHG方案一定的优越性。该方案骨髓抑制程度骨髓轻，未发生重度感染，非血液学不良反应主要为轻度的消化道不适，未发现心脏肝脏毒性，且合并糖尿病高血压的患者在化疗过程中及化疗后血压和血糖均稳定，未受到影响。相对于强烈诱导化疗，CHG预激方案为缓慢的细胞毒作用和诱导凋亡作用，依据外周血白细胞数及骨髓抑制情况，可灵活控制疗程。5例患者无效，其中4例患者化疗前骨髓增生活跃或明显活跃，这提示CHG方案可能更适宜于骨髓低增生患者。

综上所述，对于老年高危MDS患者，CHG方案能够取得较高的完全缓解率和有效率，是治疗高危MDS患者的一个安全有效的方案，因羟基喜树碱和其他化疗药物无交叉耐药性而且无心脏毒性，对CAG方案耐药或者合并心脏疾病不能应用阿克拉霉素的患者不失为更好的选择。而且羟基喜树碱价格便宜，不良反应轻，尤其适合基层医院推广应用。

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