中药对缺血心肌血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子水平的影响

王 勤 于俊民 张小波 姜 文 王慧冬 王凌云 曹滨冬

哈尔滨医科大学附属第四医院老年病1 科，黑龙江哈尔滨 150001

中医药在缺血性心脏病的治疗方面疗效肯定，可改善患者症状，大量动物实验证实，中药单体、方剂及中成药具有促进血管新生作用，对中医药促进缺血心肌血管新生机制的研究目前成为关注的热点[1]。在对其机制的探讨中，众多学者对影响血管新生的相关细胞因子进行了大量研究，从分子水平为冠心病心肌缺血中药治疗提供了依据。

1 冠心病的中医理论基础

中医认为“气血互根、脉为血之府”，“脉”可理解成解剖学中较大的血管，脉络则与中小血管、微循环基本相同。冠心病的发生为心之络脉瘀阻亦或心之络脉绌急所致[2]，心气虚乏，络脉瘀阻可致心络瘀塞引起真心痛发作，即急性心肌梗死（AMI）。冠心病为本虚标实之证，气虚血瘀贯穿疾病的不同病理阶段[3]，因此，益气活血、去瘀生新是中药治疗冠心病的方法。“生新”代表新的血液，同时也可以解释为血管的再生[4]。血管新生是指在缺血心肌已有的血管床上，促进内皮细胞发芽长出新支，形成血管网[5]。血管新生与中医学“生脉”理论相关联，中医“生脉”理论包括三层含义：一是血管管腔增粗，血流量增加；二是处于关闭状态的血管出现再通现象；三是生成新的血管[6]。医学文献中关于“生脉”、“生血”、“生肌”等方面的论述，为中药促进血管新生奠定了理论基础。

2 中药与血管新生

目前在中药促血管新生作用研究中，中药及中药单体包括丹参、白藜芦醇、人参皂苷、西洋参茎叶总皂苷、葛根素、川芎嗪等，方剂与中成药包括当归补血汤、保心汤、温养益心方、芪参益气浸膏、芪丹通脉片等。血管新生是一个较为复杂的、程序化的级联事件[7]，包括活化内皮细胞，使内皮细胞释放蛋白酶，蛋白酶溶解血管基底膜，从而使内皮细胞侵入周围组织，形成血管萌芽，萌芽增殖与内皮细胞分化形成管腔，而在此过程中细胞因子起到了重要的作用，目前证实血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF-1）、转化生长因子（TGF-β1）、表皮生长因子（EGF）等20多种细胞因子参与了血管新生的调控。

3 细胞因子在血管新生中的作用

有实验证实中药能够通过调控VEGF、bFGF水平而影响血管新生，另有学者发现PDGF-B 能通过诱导血管周细胞聚集，促进血管成熟，对维持有功能的血管有重要的意义[8]。在体外研究中发现TGF-β1具有促血管生成的作用，同时还可调节内皮细胞基因表达，增加纤维蛋白等细胞外基质形成，是体内血管生成的重要因素之一[9]。目前研究认为VEGF 和bFGF是体内发现的最为有效的促血管因子[10]。

4 中药治疗与VEGF

4.1 VEGF

VEGF 又称血管通透性因子（vascular permeability factor，VPF）或血管调理素（vasculotropin），是一组功能强大且能产生多种效应的细胞因子[11]。VEGF 活性为组胺的5 000倍[7]，能够增强血管的通透性从而诱导新血管的形成。VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 以及胎盘生长因子（PIGF）等，具有调解大量血管内皮细胞的增殖、迁移、存活、分化和细胞间通讯等作用。有文献报道，缺氧是刺激VEGF 过度表达的作用因素之一[7]。

4.2 中药对VEGF的影响

人参皂苷Rg1（Ginsenoside-Rg1）作为人参提取物中的一种重要皂苷成分，在体内能够诱导血管新生[12]。尹慧秋等[12]通过建立大鼠心肌梗死模型及模拟人脐静脉内皮细胞低氧状态方法，证实人参皂苷Rg1 诱导血管新生与较高的VEGF表达水平有关，并且是通过激活PI3K/AKT 和抑制p38MAP 途径发挥作用的。

丹酚酸B（Bsalvianolic acid B）为丹参有效成分之一，He等[13]证实丹酚酸B 能够增加梗死周边区以及左心室非梗死区VEGF 相对高表达，从而促进血管新生实现心肌保护作用。

动物实验提示川芎嗪（Tetramethylpyrazine）注射液可提高大鼠梗死心肌VEGF、PDGF-β等细胞因子水平，梗死周边区毛细血管数（MVC）及毛细血管密度（MVD）较对照组出现明显增加趋势，推测其促进或诱导缺血心肌血管新生作用可能通过促进VEGF等相关细胞因子而发挥效用[14]。

巴戟天糖链（MOO）是巴戟天醇的主要有效成分，杨景柯等[15]研究发现MOO 具有促进AMI后大鼠缺血心肌血管新生作用，机制可能是通过增加梗死周边区VEGF表达实现的。

葛根素（puerarin）为传统中药葛根中的主要有效成分，张淑娟等[16]证实其能够促进缺血心肌血管新生，且血管的新生程度与VEGF mRNA表达水平大体上保持一致，提示其促进血管新生的作用与增加VEGF mRNA表达相关。

舒脉汤含由黄芪、三七、水蛭、丹参等七种组成成分，是治疗缺血性心肌病传统中药之一，已证实该药能使AMI大鼠梗死周边区MVD 增加，心肌VEGF 蛋白表达量增高，并证实该药促进血管新生作用是通过PI3K/AKT 信号通路产生作用的[17]。

5 中药治疗与bFGF

5.1 bFGF

bFGF是目前研究最多、生物效应最强、作用最广泛的成纤维细胞生长因子（FGF）之一[18]，在体内和体外均能明显促进新生血管形成[19]。bFGF 与FGF 受体（FGFR）结合发挥效应，激活信号转导途径蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、Ras/Raf/MEK/ERK、蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导子及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase， PI3K）等通路[19]。bFGF 能够趋化血管内膜的各类细胞[19]，促进血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖迁移[20]，促进外溶酶原激活物和胶原酶分泌，加速损伤部位的细胞外基质部分溶解，使毛细血管长入细胞外基质，拮抗心肌损伤，并且可促进一氧化氮（NO）产生。NO 能促进内皮细胞增殖、迁移、抑制凋亡，为血管新生早期一种重要的血管生成介质[13]。

5.2 中药对bFGF的影响

芪丹液由黄芪、丹参等六味益气活血药物组成，已证实丹参能促进一些器官黏膜的细胞再生和组织修复，同时可以消除陈旧性的瘢痕疙瘩，对缺氧所致的心肌损伤也具有一定的保护作用[21]。殷惠军等[22]发现芪丹液能够上调心肌梗死大鼠促血管新生因子VEGF、bFGF 基因及蛋白的表达，14 d MVD 较7d时显著增高，表明芪丹液可以将VEGF、bFGF水平维持较长时间，有易于侧支循环形成。

西洋参茎叶总皂苷（PQS）由西洋参茎叶中提取，王承龙等[23]通过观察不同PQS 剂量组VEGF 和bFGF表达的情况得出结论：PQS 可促进大鼠AMI后缺血心肌内源性VEGF 和bFGF 合成和分泌，从而促进心肌血管新生，血管密度增加，改善心肌微循环。

双龙丸为蜈蚣和全蝎等虫类按比例组成的中药配方，具有破瘀散结的作用。杨祖福等[24]观察到大剂量和小剂量组较同时期心肌梗死组新生血管数显著增加，表明双龙丸具有促进血管新生的作用，并推测大剂量双龙丸对VEGF、bFGF的分泌及其基因转录水平都有一定的上调作用。

侯仙明等[25]通过给予AMI大鼠和血生络方3周治疗，发现该药物能够使血清及心肌组织中bFGF 和bFGF mRNA表达增加，有利于大鼠心肌缺血区血管新生。

6 展望

心肌梗死后心肌缺血，损伤的心肌细胞结构与功能发生改变，随时间推移导致心室重塑，加重心肌纤维化，促血管新生治疗可以在不同程度上减小梗死面积，从而改善心功能。细胞因子在中药促血管新生过程中具有重要的调控作用，尤其中药对VEGF、bFGF表达可产生一定的影响，已知某些中药能够激活PI3K/AKT 通路，但中药对VEGF、bFGF 与相应受体结合后，下游转导途径机制的影响研究仍在进行中，已有学者证实可能存在其他信号通路和下游介质参与纤维化损伤[13]。

中药方剂与中成药的成分较为复杂，主要为大分子化合物的混合物，其促进细胞因子表达的确切成分研究仍处在探索阶段，如何将有效成分进行提纯并深入研究中药单体作用及其机制尚在进一步的探索中。

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