重症肌无力的中西医治疗进展

员 珊 王 珩 陈秀菊 赵振营

1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津市南开医院神经内科，天津 300100；3.南开大学药学院，天津 300071

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是指乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜AChR的获得性自身免疫性疾病。临床特征是一部分或全身骨骼肌异常地容易疲劳，休息后或服用抗胆碱酯酶药物，肌力又恢复。典型临床表现为晨轻暮重的肌无力症状。病情严重时出现肌无力危象和胆碱能危象。MaryWalker 于1934年首次使用毒扁豆碱和新斯的明注射治疗MG，Blalock 在1940年成功施行了首例胸腺切除术，20 世纪50年代，开始应用滕喜龙和吡啶斯的明作为MG的治疗手段[1]。MG的现代疗法有胆碱酯酶抑制剂、胸腺切除术、免疫疗法等，中医多根据病因病机的不同采用相应的方法治疗，进行辨证施治。本文就MG 中医及西医的最新治疗进展综述如下：

1 胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂为MG的一线治疗药物，该类药物被认为是安全有效的[2]，对于全身型症状轻微非进展性MG患者，可以用于长期治疗，同时也可作为免疫疗法的辅助治疗，通过抑制神经肌肉接头乙酰胆碱酯酶（AChE）浓度的减少，从而改善神经肌肉传递。其使用剂量应个体化。此类药物不能治愈MG，仅用于缓解症状。不良反应常见恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，过量时可导致胆碱能危象。常用的AChE 抑制剂有吡啶斯的明、溴吡斯的明、甲基硫酸新斯的明、溴化新斯的明、安贝氯铵等。Mehndiratta等[3]和Sieb等[4]通过随机对照试验并未证实AChE 抑制剂有效，但是病例报告以及临床经验都显示出客观和显著的临床疗效。AChE 抑制剂作为MG的症状疗法用药具有短效性，需要频繁给药，多数患者单用AChE 抑制剂开始疗效明显，几个月后即使加大剂量疗效也会减弱，Yu等[5]合成了长效的新斯的明和吡啶斯的明的N-单氨基苯酸酚酯类似物，仅具有微小的抗胆碱酯酶作用，而毒扁豆碱的苯氨基甲酸类似物 Phenserine、Tolserine、Cymserine、Phenethylcymserine 经转换为溴化甲氨基类似物时比它们的母化合物保持等摩尔或更显著的效力，这些四价盐类的水溶性更好，在鼠类动物身上疗效作用时间长。

2 免疫抑制治疗

2.1 糖皮质激素

糖皮质激素已被广泛应用于MG的治疗，是MG 免疫抑制剂的首选药物。适用于单纯眼肌型重症肌无力（ocular myasthenia gravis，OMG）患者，AChE 抑制剂疗效不理想而不愿或无法作胸腺切除的全身型MG 患者以及病情严重不适合作胸腺切除的患者。糖皮质激素能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，使肌肉处AChE的数量可能增加，抑制淋巴细胞DNA 合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数量减少，抑制Th1细胞和B 细胞，使抗体生成减少，抑制细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素1（IL-1）和白介素2（IL-2）等生成，减轻效应器的免疫性炎症反应。为了减轻副作用，根据患者特性控制药物剂量、治疗时间是很必要的[6]。泼尼松在免疫抑制治疗中用于治疗大部分的患者[7]，研究发现，应用泼尼松治疗OMG 比对照组（仅使用吡啶斯的明）降低了患者在2年内发展为全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis，GMG）的概率，Fattorossi等[8]分析了MG 患者及健康成人调节性T 细胞在经免疫抑制治疗（糖皮质激素联合或不联合硫唑嘌呤）后的水平，实验证实，对照组循环的调节性T 细胞少于健康成人，而治疗组水平正常，还证实了调节性T 细胞存在于MG 患者的胸腺中，对外周血的贡献是非必要的。刘汝宏等[9]检测单用糖皮质激素患者治疗6周后血清sIL-6水平评分明显低于治疗前水平。病程＜6个月组患者血清sIL-6R水平在免疫抑制治疗6周后明显低于免疫治疗前，两者间差异有统计学意义（P＜0.05）。胸腺增生组血清IL-6R水平明显高于胸腺正常组（P＜0.05），胸腺瘤组MG 患者血清sIL-6R水平与胸腺正常组差别不明显（P＞0.05），提示两者发病过程可能不同，胸腺增生的MG 患者可能较胸腺瘤者的Th2 细胞免疫功能紊乱明显。康晓萍等[10]发现MG 患儿外周血CD4+T 细胞和CD4+/CD8+较健康儿童明显升高，而CD8+T细胞叫健康儿童明显降低，提示机体Th 处于活化状态而Ts 处于抑制状态。经糖皮质激素治疗3个月，CD4+T 细胞下降，而CD8+T 细胞上升，CD4+/CD8+恢复至正常，提示糖皮质激素对儿童MG 细胞紊乱的纠正作用。

2.2 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤适用于因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能应用糖皮质激素或对糖皮质激素无效的患者。单独使用虽有免疫抑制作用但其作用程度不及糖皮质激素，与糖皮质激素联合使用较单用效果更好。多于使用后3个月左右起效[11]。常见的不良反应有流感样症状、恶心、呕吐、白细胞减少、肝功能损害等。有巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷的患者，小剂量硫唑嘌呤即可引起严重的骨髓抑制。Rawoot等[12]发现应用硫唑嘌呤的MG 患者在5年内患癌症的风险并未增加。

2.3 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤适应证同硫唑嘌呤，常在激素减量过程中加用，可减轻“反跳”现象，减少复发。甲氨蝶呤在临床大量应用中较硫唑嘌呤价格低，所以Heckmann等[13]比较了甲氨蝶呤和硫唑嘌呤在作为糖皮质激素联合用药的差别，发现二者有相似的疗效和耐受度，故而甲氨蝶呤在卫生条件受限时可被选择使用。

2.4 环磷酰胺

环磷酰胺适应证同甲氨蝶呤，近年来有很多关于环磷酰胺治疗顽固难治性MG 患者的报道，Drachman等[14]和Gladstone等[15]将大剂量环磷酰胺应用于对胸腺切除术、血浆置换、常规免疫治疗无效的患者，发现耐受性良好，血清中AChE 抗体数量明显下降，“AChE-Ab 阴性”的患者抗MuSK抗体也呈下降水平。

2.5 环孢霉素A

环孢霉素A 不能耐受糖皮质激素和环磷酰胺等药物，但仍需免疫抑制治疗的MG 患者，可考虑使用环孢霉素A。Lavrnic等[16]应用环孢霉素A 治疗MG 患者52例，其中8例（15%）无效，17例（33%）好转，20例（38%）显效，7例（14%）症状完全缓解。

2.6 新的免疫抑制药物

2.6.1 麦考酚酸酯 许多文献报道了临床研究中麦考酚酸酯对MG 患者有效，麦考酚酸酯服用后能改善或辅助减少糖皮质激素的剂量，该药耐受性和安全性能好，被大多数患者所耐受，并且也能很好地与其他免疫抑制剂如环孢霉素A、糖皮质激素等联合使用。但是有关麦考酚酸酯的长效性、最佳剂量、最适合人群、使用的最佳长度，对比其他治疗的优势以及长期使用的安全性依然有待于进一步的研究[17]。

2.6.2 他克莫司 由于其显著的免疫抑制作用，近些年来已经开始逐渐应用于临床治疗MG，并在许多临床试验性应用中获得成功。

2.6.3 利妥昔单抗 利妥昔单抗与B 淋巴细胞上的CD20结合，并引发B 细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞的细胞毒性（ADCC）。对于耐药性MG 患者，利妥昔单抗开始显现疗效。在一项回顾性分析[18]中，应用利妥昔单抗的1～3个周期后，泼尼松各自平均减量65.1%、85.7%和93.8%，在第3个治疗周期结束后，不再需要血浆置换。

2.6.4 沙丁胺醇 沙丁胺醇短期及长期应用对MG均具有一定的辅助治疗作用，但其单独应用疗效及其机制有待于进一步研究[19]。

3 免疫调节治疗

3.1 血浆置换

血浆置换适用于重症肌无力危象的抢救、胸腺摘除术前准备、免疫抑制治疗开始和治疗过程中病情加重时的治疗，包括免疫吸附（immunoadsorption，IA）和双重滤过（double filtration，DF），血浆置换能较快缓解无力症状，迅速清除血浆中AChR-Ab 及免疫复合物。Yeh等[20]通过试验认为，IA 和DF 两种疗法都能改善MG 患者的症状， 两法在肌肉强度改善的程度上并无差别，而IA的AChR-Ab 清除率高于DF（66%比54%，P＜0.05），同时DF 法比IA 剔除了更多的 IgA（72%比 21%，P＜0.05）和 IgM（89%比 57%，P＜0.01）。

3.2 静脉注射免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白阻断AChR-Ab 与AChR的结合，调节Fc 受体的表达和功能，干扰补体激活等，从而取得临床疗效。治疗病情严重的GMG 患者，可取得显著疗效。

4 胸腺切除术

胸腺切除术仍然是MG的基本疗法，适用于GMG 患者及经多种方法治疗效果不佳的OMG 患者。合并胸腺瘤的各型MG 患者，预后虽较差，依然需要切除病灶。郑晓芬等[21]在一次回顾性分析中发现伴发胸腺瘤的MG 患者AChR抗体阳性率为39.3%，PsM 抗体为50.0%，肌联蛋白抗体为75.0%，提示肌联蛋白抗体与胸腺瘤发生密切相关，可考虑作为MG 患者是否伴发胸腺瘤的重要血清学标志物。

5 中医中药

祖国医学在治疗MG 上积累了大量的经验，取得了不少成绩，显示了其潜在前景。临床上医家对于治疗MG 有不同的临床经验和体会，从不同角度对本病的治疗进行了探讨。邓铁涛教授认为本病主要病机为脾胃虚损，与他脏有密切关系[22]，重用黄芪，气血双补，治疗252例MG 患者，总有效率达98.8%。张怀亮教授认为病机主要责之于脾胃气虚、肝肾亏乏和肝风扰络，喜用黄芪、党参以大补元气之不足，辅之以熟地、山萸肉、怀牛膝、巴戟天、仙灵脾补益肝肾[23]。治疗MG 应用西药副作用较大，复发率高，而中药疗效明显，无明显副作用。于春霞等[24]研究发现：制马钱子粉治疗MG 患者有效且无副作用。梁永等[25]应用常规西药与补脾强力汤联合与单纯应用西药比较，两组患者的有效率相同，但临床痊愈率差异较大，联合治疗组患者在减用或停用激素后几乎没有复发。但是，仍应加强有效方药的药理毒理等实验研究，研制高效、低毒、患者易于接受的新药，充分发挥中医药优势，使中药治疗MG 取得突破性进展。

6 小结

MG的治疗应当依靠循证的方法进行选择，根据不同患者制订个性化治疗方案。包括疾病的严重程度（轻微到严重），范围（OMG 到GMG），合并症（包括其他自身免疫疾病、感染、胸腺瘤、合并心脏病、怀孕），年龄，医源性因素（治疗所带来的益处和风险），患者的自主权，生活质量，经济负担和相关的医疗成本。尽管疗效显著，仍有治疗无效、停止后复发、不良反应等情况出现。总之，随着人们对MG的不断深入研究，MG的治疗方法会越来越成熟，不断会有更多、更好的方法用在MG 治疗上。

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