胰激肽原酶治疗高血压合并微量白蛋白尿患者的疗效观察

忻蔚然 靳维华 潘明康 (中关村医院心内科，北京 0090)

胰激肽原酶治疗高血压合并微量白蛋白尿患者的疗效观察

忻蔚然 靳维华1潘明康 (中关村医院心内科，北京 100190)

目的观察胰激肽原酶针剂与片剂治疗高血压合并微量白蛋白尿的疗效。方法38例高血压合并微量白蛋白尿的患者随机分为2组。对照组常规降压治疗;治疗组在对照组治疗基础上加用胰激肽原酶针剂2 w，续以片剂10 w，两组疗程均为12 w，观察2组疗效及血肌酐(Scr)水平变化。结果治疗组尿微量白蛋白(MAU)有下降，4 w时下降更显著(近似P值为0.002)。治疗组中肾小球滤过率(GFR)正常亚组MAU无论4 w后还是12 w后均较研究前有显著下降(近似P值分别为0.008和0.015)。治疗组和对照组研究前后Scr差异无统计学意义(近似P值为0.784)。结论胰激肽原酶对高血压患者的MAU控制有效，针剂相对于片剂疗效更显著，为巩固降MAU的疗效，有必要定期注射该药。胰激肽原酶对于GFR正常的患者，降MAU疗效更佳，佐证该药有助于高血压早期肾损的防治。

高血压;微量白蛋白尿;胰激肽原酶

高血压对肾脏的损害是一个长期的过程，由于肾脏的代偿能力很强，早期化验肾功能可以正常，尿蛋白阴性，而这时一部分患者已出现尿微量白蛋白(MAU)漏出。微量白蛋白尿是反映早期肾脏损害的敏感指标，并且，它也是整个血管系统改变的早期征象，能提示高血压患者其他靶器官受损的情况及预测心血管事件的发生率及死亡率，是心血管疾病的独立危险因素〔1〕。故有效控制MAU漏出具有重要临床意义。胰激肽原酶是生物体内激肽系统的重要组成成员，既往研究证明，胰激肽原酶在一定程度上能激活肾脏组织激肽系统，使肾小球血流动力学异常趋于平衡，同时，胰激肽原酶还能抑制肾小球系膜增生，阻止肾小球基底膜增厚，减小基底膜空隙，保护肾脏组织，防止蛋白从肾基底膜间隙漏出，从而减少尿白蛋白〔2〕。补充外源性胰激肽原酶在临床上用于改善微循环及防治早期肾病。糖尿病患者MAU升高已被大量临床研究证实，因此既往研究对象多设定为糖尿病肾病患者〔3～5〕。本项研究选定对象侧重于高血压合并微量白蛋白尿的患者，探讨运用胰激肽原酶是否同样有效。

1 资料与方法

1.1 病例选择 依据1999年世界卫生组织/高血压联盟(WHO/ISH)高血压诊断标准确诊的原发性高血压患者38例〔MAU 20～200μg/min，血肌酐(Scr)＜120 μmol/L〕。均除外继发性高血压、泌尿系感染、严重心力衰竭(心功能Ⅳ级)、急性冠状动脉综合征及糖尿病患者。两组治疗前年龄、性别、血压及MAU差异均无统计学意义。见表1。

1.2 治疗方法 对照组常规降压治疗单用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂或联合其他降压药物，控制平均血压在150/90 mmHg以下。治疗组在此基础上加用胰激肽原酶针剂(怡开，常州千红生化制药有限公司)40 IU/d肌注，连续运用2 w后改为胰激肽原酶片(治开，济南维尔康生化制药有限公司)240 U tid口服维持，总疗程12 w。

表1 两组基线资料比较(±s)

表1 两组基线资料比较(±s)

项目 治疗组(n=20)对照组(n=18) P值76.1±8.8 75.1±8.2 0.807男/女(n) 12/8 9/9 0.393高血压程(年) 16.8±9.8 17.1±9.5 0.866糖化血红蛋白(%)治疗前 5.4±0.9 5.4±0.7 0.316治疗后年龄(岁)5.7±2.0 5.3±0.6 0.083

1.3 观察指标 治疗前后测定MAU及Scr。①MAU检测:患者22时排空尿液后开始收集尿液至次日清晨6时，摇匀后取10 ml，放置于室温(18℃ ～25℃)环境。提供QuikRead仪器，由专人用仪器配套的U-ALB试剂盒对尿中白蛋白进行定量检测，检测方法为免疫比浊法。存在于样本中的白蛋白和试剂盒中微粒子反应，溶液中浊度的最终变化通过QuikRead仪器被测定。实验中所使用的仪器(特定蛋白测定仪)和试剂盒均由Beckman公司提供。②Scr检测:酶法，仪器为CHEMIX-180全自动生化仪试剂奥斯邦全自动生化仪酶法肌酐试剂盒。③依据公式推算肾小球滤过率(GFR):GFR(m l/min)=186×Scr(mg/dl)－1.154×年龄－0.203×0.742(女性)×1.233单位换算:1 μmol/L=88.41 mg/dl〔6〕。④治疗组按 GFR 水平分为 ＜90 m l/min降低亚组和≥90 ml/min正常亚组。

1.4 统计方法 应用SPSS17.0软件，MAU数值分布为偏正态，选用秩和检验，评价治疗前后疗效时采用配对样本秩和检验，两组比较时采用独立样本秩和检验。列出相应Z值和近似P值。

2 结果

2.1 正态性检验 研究对象入组标准为MAU阳性(20～200μg/min)，剔除了20μg/min以下的患者，使研究对象的MAU数值分布出现不均衡，而且在临床观察中发现MAU阳性的患者，其尿白蛋白水平大多在20～50μg/min之间，远低于尿蛋白阳性设定范围的中位数，数据呈偏正态分布，与袁越等〔7〕所做的MAU结果人群分布的研究结论类似，这支持了该研究数据偏正态分布的可能性。故即便研究对象的数量再增加1倍以上，其符合研究要求的MAU数值的分布也有可能仍为偏正态分布。确定MAU非正态数值分布特点后，决定选用秩和检验。见图1。

2.2 治疗组与对照组疗效(降MAU情况)比较 治疗组12 w后MAU较研究前有下降，但近似P值为0.067(＞0.05)，其变化尚不具备统计学差异。对照组MAU无变化。4 w末为研究中间节点，治疗组4 w后MAU较研究前有下降，近似P值为0.002(＜0.01)，对照组MAU无变化。胰激肽原酶治疗4 w及12 w后MAU较治疗前均有下降，且治疗4 w后较治疗12 w后MAU下降更明显;治疗前后Scr无下降趋势，两者无显著差异(见表2)。

图1 MAU数值分布

表2 两组在观察4、12 w后MAU变化及Scr差值

表3 治疗组依据GFR水平进行亚组分析

表4 检验统计量(W ilcoxon带符号秩检验)

2.3 治疗组药物疗效的亚组分析 表3、表4可见，胰激肽原酶治疗后，GFR正常亚组MAU无论是4 w后还是12 w后，均较研究前下降显著(近似P=0.008和0.015);胰激肽原酶治疗4 w后，GFR降低亚组MAU较研究前有下降，但差异无统计学意义(近似P=0.050)，12 w后MAU又恢复到接近用药前水平(近似P=0.657)。

3 讨论

高血压患者中微量白蛋白尿的发生率明显高于正常人〔8〕，无糖尿病史的原发性高血压患者，其微量白蛋白尿检出率接近30%，接近1/3的高血压患者有肾脏功能的损害〔9〕。高血压使肾小球处于高灌注状态，损害肾小球基底膜，早期即表现为MAU排泄率增加。同时，肾脏血流自身调节紊乱，各种血管活性物质合成增加，促进肾小动脉痉挛、硬化，肾小球毛细血管硬化到一定程度，即出现肾单位毁损，肾功能进一步恶化。

高血压患者体内激肽系统活性低，胰激肽原酶补充内源性组织型激肽释放酶，能有效激活体内组织型激肽系统，扩张外周小动脉，降低肾血管阻力，使肾血流动力学由异常趋于平衡，修复肾小球基底膜，从而起到降低尿白蛋白作用。

本研究结果提示胰激肽原酶更适用于早期肾损害的防治。药物剂型上分析，针剂作用更优，2 w针剂运用后，改为片剂常规剂量(240 U tid)维持服用10 w，尿微量白蛋白无进一步下降趋势，部分患者存在反弹现象。胰激肽原酶在减少尿白蛋白的同时，对患者Scr水平影响不大。

综上所述，胰激肽原酶可用于控制高血压患者的尿白蛋白漏出，为达到更佳且持久的疗效，在药物剂型及疗程上建议:延长针剂疗程(超过14 d)或缩短疗程间隔，可每3个月重复肌注1个疗程。在选择用药对象时要考虑到该药对肾病早期(尚未影响到肾小球滤过率)的微量白蛋白尿患者意义相对更大。

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4 蒙冠云.百令胶囊与胰激肽原酶联合治疗早期糖尿病肾病的临床观察〔J〕.中国临床新医学，2010;3(8):739-41.

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6 Ma YC，Li Z，Chen JH，etal.Modified glomerular filtration rate estimating equation for chinese patients with chronic kidney disease〔J〕.JAm Soc Nephrol，2006;17:2937-44.

7 袁 越，赵丹慧，袁润英.尿微量白蛋白ELISA结果在正常人群中的分布及临床意义〔J〕.北京医学，2008;30(8):548-50.

8 王晓燕.原发性高血压肾病患者尿微量白蛋白和血清胱抑素C水平检测的临床意义〔J〕.现代医药卫生，2010;26(7):1007.

9 孙宁玲，王鸿懿，喜 杨，等.中国高血压患者微量白蛋白尿检出的分析〔C〕.大连:中华医学会第11次心血管病学术会议论文摘要集，2009.

R544.1

A

1005-9202(2013)13-3077-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2013.13.034

1 航天部医院心内科

靳维华(1956-)，女，主任医师，主要从事心血管临床和冠心病介入治疗的研究。

忻蔚然(1976-)，女，主治医师，主要从事心肾疾病、药效学的研究。

〔2012-09-12收稿 2012-12-27修回〕

(编辑 赵慧玲)