非小细胞肺癌靶向治疗药物的疗效及经济性研究综述

张贺娜 邵 蓉

非小细胞肺癌靶向治疗药物的疗效及经济性研究综述

张贺娜 邵 蓉

目的综述非小细胞肺癌靶向治疗药物的临床疗效及药物经济学评价结果。方法基于非小细胞肺癌的流行病学特征和治疗发展趋势，选取临床应用较多的靶向治疗药物，并检索国内外相关文献，对其治疗非小细胞肺癌的临床疗效和经济性进行综合分析。结果吉非替尼和厄洛替尼是目前针对非小细胞肺癌最受关注的靶向治疗药物。针对不同类型的患者，两者表现出不同的临床疗效，而较少的药物经济学研究显示了其经济性。结论吉非替尼和厄洛替尼的临床疗效和经济性在总体上优于其它治疗方案，但还需更深入的研究。

非小细胞肺癌；靶向治疗药物；吉非替尼；厄洛替尼

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管黏膜上皮，故亦称支气管肺癌。从临床治疗角度，可将其分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC占肺癌总数的80%～85%，主要包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞未分化癌三类。临床发现，65%的NSCLC诊断时即为晚期，已丧失手术时机。以铂类为基础的联合化疗成为标准的首选治疗，但其仅能使Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌的死亡风险下降26%～32%，5年生存率仍＜1%[1]，中位生存期仅为8～10个月[2]。肺癌在全部肿瘤死亡中仍占16.2%[3]。

随着对肿瘤发生、发展、转移等过程中分子机制认识的不断深入，分子靶向治疗正逐渐被医学界所重视，多种新型分子靶向药物的不断问世，为肺癌治疗带来了新希望。然而，其疗效还存在一定的争议，而且其昂贵的价格也让很多患者无力承担。因此，治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物的经济性已成为很多学者的关注点。

1 NSCLC的流行病学特征

进入21世纪，恶性肿瘤死亡率呈逐年上升的趋势，仍然是影响人类生命健康的重要疾病，死亡率居全部死因的第2位，仅次于心血管疾病。按病种分类，2004年全部死因中，肺癌居第8位，并预计在2030年将上升至第6位，位居各种癌症之首[4]。同时，肺癌的发病率在我国也一直处于癌谱首位。2000～2005年间我国肺癌的新发病例增加了12万[5]，并且以每年26.3%的速度增长，预计到2025年我国肺癌人数将达到100万，成为世界第一肺癌大国[6]。

表皮生长因子受体（EGFR）在上皮性肿瘤发生发展过程中发挥着关键作用，其与70%以上的恶性肿瘤有关，在NSCLC中呈过度表达。根据组织学类型不同，EGFR可表达于40%～80%的NSCLC中[7]。2003年我国一项研究发现，在NSCLC病例中，男性EGFR表达为55.17%（16/29），女性为57.14%（4/7）；小于60岁的病例EGFR表达为60.00%（12/20），大于60岁为50.00%（8/16）[8]。

而EGFR基因突变会导致EGFR活性增加，进而促进癌细胞增殖、血管生成、浸润、转移和凋亡抑制[9]。在NSCLC中，EGFR的基因突变率非常高。非选择性NSCLC标本中，EGFR突变率在北美和西欧为10%，而在东亚为30%～50%[10]。一项国际性研究也显示，中国台湾和日本肺癌患者的EGFR基因突变率(29.6%)高于美国和澳大利亚肺癌患者的EGFR基因突变率（8.2%）[11]。

2 NSCLC分子靶向治疗药物

由于EGFR在多种肿瘤的发生、发展中起着重要作用，因此针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）的抗肿瘤治疗成为近年来的研究热点。目前主要有两种抑制EGFR-TK信号通路的药物，一种是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其可直接抑制细胞内TK的活性，从而抑制EGFR的磷酸化；另一种是单克隆抗体，其可作用于EGFR的胞外区，竞争性抑制配体与EGF结合，阻止EGFR活化[12]。其中最受关注、研究最多的是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯）。

吉非替尼由阿斯利康公司研制，厄洛替尼由罗氏公司研制，分别于2003年和2004年经FDA批准用于晚期或转移性NSCLC的二线治疗，随后又分别于2005年和2007年在我国大陆上市。这两种药物上市不久便在抗肿瘤药市场上占据了很大的份额，米内网-中国临床用药终端竞争格局栏目的数据显示，2011年厄洛替尼在中国的销售金额达到了将近1亿元，吉非替尼更是高达2.16亿元，在所有抗肿瘤药物中列于第12位。

3 临床研究结果分析

3.1 吉非替尼吉非替尼的两项Ⅱ期临床试验IDEAL1和IDEAL2，对其250mg/d和500mg/d治疗剂量的疗效进行了研究。结果显示，在IDEAL1[13]中，两个治疗组的总体反应率（ORR）分别为18.4%和19.0%；症状改善率为43%和37%，平均生存期（MS）为7.6个月和8.0个月；在IDEAL2[14]中，两个治疗组的ORR分别为11.8%和8.8%，MS分别为6.1个月和6.0个月。由此可以看出，不同治疗剂量的疗效间没有显著性差异。

在一项安慰剂对照的Ⅲ期临床试验ISEL[15]中，两组总体的MS分别为5.6个月和5.1个月（P=0.087），腺癌亚组人群的MS分别为6.3个月和5.4个月(P=0.089)，均无显著性差异；而在非吸烟者中，吉非替尼治疗组的MS为8.9个月，明显长于安慰剂组的6.1个月（P=0.01）；同时，亚裔人群中也存在着显著性差异，两组的MS分别为9.5个月和5.5个月（P=0.01）。

在2004年两项吉非替尼联合化疗治疗NSCLC的临床试验中，研究结果显示，吉非替尼不能显著增加化疗的疗效。在临床试验INTACT1[16]中，将患者随机分为三组，在接受化疗的同时分别给予500mg/d吉非替尼、250mg/d吉非替尼和安慰剂治疗，三组的MS分别为9.9、9.9和10.9个月（P=0.456），平均进展期（TTP）分别为5.5、5.8和6.0个月（P=0.7633），ORR分别为49.7%、50.3%和44.8%。另一项临床试验INTACT2[17]中，同样分为500mg/d吉非替尼、250mg/d吉非替尼和安慰剂三组，其ORR、TTP和总生存期（OS）也均无显著性差异。而在2011年针对东亚非吸烟人群的一项Ⅱ期临床试验中，接受吉非替尼联合化疗的患者相对于接受培美曲塞联合化疗的患者，可获得更长的PFS，但后者的OS长于前者[18]。临床试验WJTOG 3405[19]又对吉非替尼与化疗（多西他赛/培美曲塞+顺铂）进行了对比，研究结果显示，吉非替尼组比化疗组的患者可获得更长的无进展生存期（PFS）（9.2 vs 6.3个月，P＜0.0001）。

另外，单药多西他赛与厄洛替尼、吉非替尼一样，可作为一线治疗期间或之后疾病进展期患者的二线治疗药物。临床试验INTEREST[20]比较了吉非替尼与多西他赛间的疗效，结果表明吉非替尼相对于多西他赛在OS和MS上具有非劣效性；而在临床试验IFCT-0301[21]中，吉非替尼组与多西他赛组的疾病控制率分别为20.9%和38.1%，PFS分别为1.9和2.0个月，MS分别为2.2和3.5个月，其差异无统计学意义。

吉非替尼在我国的临床注册研究表明，其对局部晚期或转移性NSCLC患者有较好的疗效和安全性：客观有效率为27.0%，症状控制率为54.1%，中位肿瘤无进展期为97天，中位生存期为10个月，一年生存率为44%[22]。

3.2 厄洛替尼2004年加拿大开展的BR21[23]试验，将厄洛替尼用于一线或二线化疗失败的NSCLC患者。结果显示，厄洛替尼治疗组的缓解率为8.9%，安慰剂组小于1%（P＜0.001），两组的OS分别为6.7个月和4.7个月（P＜0.001），1年存活率分别为31%和22%，PFS分别为2.2个月和1.8个月（P＜0.001）。意大利的TRUST[24]试验研究结果同样显示了厄洛替尼的有效性，其RR为9%，疾病控制率为63%，中位PFS为15个月。

希腊的一项Ⅲ期临床试验比较了厄洛替尼与培美曲塞用于二线治疗晚期非小细胞肺癌的治疗效果，结果表明，两组的ORR分别为6.8%和11.6%（P=0.166），中位TTP分别为3.6个月和2.9个月（P=0.434），中位OS分别为7.7个月和8.9个月（P=0.528），均无显著性差异[25]。

厄洛替尼与化疗联合治疗晚期NSCLC的几项临床试验中，研究结果却不尽相同。在TRIBUTE[26]试验和TALENT[27]试验中，试验组为厄洛替尼联合化疗，对照组为安慰剂联合化疗，厄洛替尼在RR、OS和TTP等方面均未显示出优势。而在亚洲进行的Ⅲ期临床试验FAST-ACT[28]中，厄洛替尼联合化疗组相对于安慰剂联合化疗组，PFS延长了1.7个月（7.2vs5.5个月，P=0.0175），缓解率、8周和16周的疾病无进展率也都较高（分别为36.8% vs 24.4%、80.3% vs 76.9%、65.8% vs 58.8%）。这可能是由于不同人群对厄洛替尼的敏感性也有所不同。而且，BR21[23]试验对91例东方患者进行亚组分析时也发现，厄洛替尼治疗组的缓解率达18.9%，中位OS为13.6个月，东方患者的疗效优于西方患者。另外，在TRIBUTE[26]试验中，不吸烟患者接受厄洛替尼联合化疗治疗，相对于单独接受化疗患者，也显示出了明显的优势，其中位生存期分别为22.5个月和10.1个月（P＜0.01）。

厄洛替尼在晚期或转移性NSCLC患者的二线和三线治疗中显示出了一定的优势，有些研究者又开始关注其在一线治疗中的疗效。OPTIMAL[29]研究是一项我国学者一线用厄洛替尼治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验，将厄洛替尼与吉西他滨加卡铂进行比较，研究结果显示，厄洛替尼组一线治疗的PFS明显优于化疗组（13.7vs4.6个月，P＜0.0001），两组有效率分别为83%和36%。同时，厄洛替尼组还获得了临床相关生活质量的改善。

综上可以发现，吉非替尼和厄洛替尼无论是在二线、三线治疗晚期NSCLC，还是与化疗联合一线治疗晚期NSCLC时，各项临床研究结果都显示了不同的疗效，而从亚组分析结果可以看出，具有某些生物学和临床特性的患者对吉非替尼和厄洛替尼更敏感，具有更大的生存获益。

4 经济性分析

目前，国内外有很多学者对NSCLC治疗药物进行药物经济学评价，但针对靶向治疗药物的经济学评价还很少。

李洪超等[30]以多西他赛为对照，通过构建决策分析模型，评价了吉非替尼作为二线药物治疗晚期NSCLC的经济性。其中，资源消耗数量和价格来自文献、专家意见和网上数据，效果和不良反应基于对文献资料的Meta分析。评价结果显示，吉非替尼组的有效率显著高于多西他赛组，而在临床控制率和1年生存率方面，两组无显著性差异；但吉非替尼组的平均成本要低于多西他赛组。因此，吉非替尼组更具优势，敏感性分析也表明了同样的结果。

Josh J[31]等从保险付费方的角度，对厄洛替尼、多西他赛和培美曲塞三种药物进行了成本-效果分析。其中，患者的无疾病进展生存时间、生存率等基础数据来源于已发表的临床试验，鉴于缺乏三种药物直接比较的临床试验，采用了间接比较方法对其进行评估；其中，效用值则采用英国社区的调查数据，生命质量用EQ-5D量表来评估。最后，利用决策分析模型估计直接消耗的医疗资源和获得的质量调整生命年（QALY）。经过敏感性分析后，研究认为厄洛替尼可以看做是成本节约的治疗方案。

Ramsey SD等[32]同样从保险付费方的角度对厄洛替尼进行了经济性分析。该研究采用预算影响分析模型，对包含和不包含厄洛替尼的标准治疗方案进行对比，以此来评价厄洛替尼对保险预算的影响。其中，晚期NSCLC的发病率来自检测、流行病调查及登记注册的资料；成本包含了治疗成本、药物成本以及不良反应的成本，从公开渠道获得；治疗效果及不良反应来自于已发表的临床试验；厄洛替尼所占的比例依照其2005年的市场份额进行估算。根据这些数据，计算出厄洛替尼纳入治疗和不纳入治疗的预算费用。另外，还对接受厄洛替尼治疗的患者比例、治疗成本和不良反应发生率等进行了敏感性分析，以此评估主要参数对结果的影响。预算影响分析结果显示，在厄洛替尼纳入治疗和不纳入治疗的两种情况下，晚期NSCLC患者超过一年的治疗成本分别为382418美元和380968美元。敏感分析结果表明，厄洛替尼的单位成本、患者转换比例及接受二线或三线治疗的患者比例对研究结果比较敏感。综合分析，研究者认为厄洛替尼对预算影响较小。

张晓庆等[33]则评价了吉非替尼和厄洛替尼治疗NSCLC的经济性，数据来源于同济大学附属上海市肺科医院100例NSCLC患者的相关资料，其结果显示，两者的临床疗效均无显著性差异，而吉非替尼组的平均药物费用为（16542±184）元明显低于厄洛替尼组的（19714±209）元，吉非替尼更具经济性。

已有文献结果表明，吉非替尼和厄洛替尼与其它药物相比，在成本-效果方面有一定的优势。而对于两者的比较，由于仅有一项研究，而且采用的是证据质量等级较低的观察研究资料，其成本-效果性还有待进一步的研究证实。

[1] 庄莉,毕清,任宏轩.易瑞沙治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究[J].当代医学,2009,15(2)：139-140.

[2] 张康,左强,罗荣成.吉非替尼治疗36例晚期非小细胞肺癌[J].中国癌症杂志,2006,16(10)：878-879.

[3] 廖美琳.肺癌[M].北京：中国医药科技出版社,2003.

[4] 周燕荣.恶性肿瘤死亡流行趋势与控制[J].中国肿瘤,2011, 20(4)：256-258.

[5] 吴菲,林国桢,张晋昕.我国恶性肿瘤发病现状及趋势[J].中国肿瘤,2012,21(2)：81-85.

[6] 支修益.我国肺癌流行病学现状分析[EB/OL]. http：//www. bufotanine.com/html/0911/450d.html.

[7] Fujino S, Enokibori T, Tezuka N, et al. A comparision of epidermal growth factor receptor levels and other prognostic parameters in non-small cell lung cancer[J]. Eur J Cancer, 1996,32 (12)：2070-2074.

[8] 冯勇智,胡华成.表皮生长因子受体在肺癌组织中的表达[J].苏洲大学学报(医学版),2003,23(6)：692-694.

[9] 潘振奎,张力,张星,等.中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体突变的研究[J].癌症,2005,24(8)：919-923.

[10] 胡胜,宋启斌.非小细胞肺癌的靶向性治疗[J].中国肿瘤,2006, 16(7)457-461.

[11] Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutation in lung cancers[J]. J Natl Cancer Inst, 2005,97(5)：339-346.

[12] 王欣欣,陈正堂.非小细胞肺癌分子靶向药物转化医学研究的过去、现状与未来[J].实用临床医药杂志,2012,16(1)：9-13.

[13] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer(the IDEAL1 Trial)[J]. J Clinical Oncology, 2003,21(12)：2237-2246.

[14] Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, et al. FDA drug approval summary： gefitinib (ZD1839) (Iressa) tablets[J]. Oncologist, 2003,8 (04)：303-306.

[15] Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer： results from a randomized, placebocontrolled,multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)[J]. Lancet, 2005,366：1527-1537.

[16] Giaccone G, Herbst RS,Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer：a phase III trial-INTACT 1[J]. J Clinical Oncology, 2004,22(5)：777-784.

[17] Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer：a phase III trial-INTACT 2[J]. J Clinical Oncology, 2004,22(5)：785-794.

[18] Myung-Ju Ahn, James Chih-Hsin Yang, Jun Liang, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with pemetrexed-cisplatin,followed sequentially by gefitinib or pemetrexed, in East Asian,never-smoker patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2012,77(02)：346-352.

[19] Tetsuya Mitsudomi, Satoshi Morita, Yasushi Yatabe, et al. Gefitinibversus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405)： an open label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2010,11(2)：121-128.

[20] Edward S Kim, Vera Hirsh, Tong Mok, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST)： a randomised phase III trial[J]. Lancet, 2008,372 (9652)：1809-1818.

[21] Jean-Francois Morère, Jeanne-Marie Bréchot, Virginie Westeel, et al. Randomized phase II trial of gefitinib or gemcitabine or docetaxel chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2 or 3 (IFCT-0301 study)[J]. Lung Cancer, 2010,70(03)：301-307.

[22] 管忠震,张力,李龙芸,等.吉非替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌在中国的临床研究[J].癌症,2005,24(8)：980-984.

[23] Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciulesnu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer[J]. N End J Med, 2005,353(2)：123-132.

[24] Tiseo M, Gridelli C, Cascinu S, et al. An expanded access program of erlotinib in patients with advanced non-smallcell lung cancer： Data report form Italy[J]. Lung Cancer, 2009,64(2)：199.

[25] Vamvakas L, Agelaki S, Kentepozidis NK, et al. Pemetrexedcompared with erlotinib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer Results of a randomized phase III Hellenic Oncology Research Group trial[J]. J Clinical Oncology, 2010,28(15s)：7519.

[26] Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE：A phase III trial of erlotinib hydrochloride(OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clinical Oncology, 2005,23：5892.

[27] Gatzameier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer：The Tarcema Lung Cancer Investigation Trial[J]. J Clinical Oncology, 2007,25：1545.

[28] Clinical Trials [EB/OL]. http：//www.clinicaltrials.gov,2009.

[29] Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802)： a multicentre, open-label,randomised, phase 3 study[J]. Lancet Oncology, 2011,12 (8)：735-742.

[30] 李洪超,范长生,黄旭明.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的药物经济学评价[J].中国新药杂志,2012,21(17)：2077-2085.

[31] Josh J Carlson, Carolina Reyes, Oestreicher Nina, et al. Comparative clinical and economic outcomes of treatments for refractory non-small cell lung cancer(NSCLC)[J]. Lung Cancer, 2008,61：405-415.

[32] Ramsey SD, ClarkeL, Kamath TV, et al. Evaluation of Erlotinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer：Impact on the Budget of a U.S. Health Insurance Plan[J]. Journal of Managed Care Pharmacy (JMCP), 2006,12(6)：472-478.

[33] 张晓庆,李玉平,倪健,等.吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌疗效及药物经济学评价[J].中国新药与临床杂志,2009,28 (11)：837-840.

Review on Effect and Economy Research of Targeted Therapeutic Drugs for Non-small Cell Lung Cancer

Zhang Hena Shao Rong

ObjectiveSummarize the effect and pharmacoeconomics evaluation of targeted therapeutic drugs for non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsSelect targeted therapeutic drugs widely used clinically based on epidemiological features and treatment development trend of NSCLC.The effect and economics of these drugs were comprehensive analysed using literatures published both in the domestic and overseas.ResultsThe targeted therapeutic drugs of most concern for NSCLC were Gefitinib and Erlotinib.For difference kinds of patients,the two drugs showed different clinical effect.The fewer pharmacoeconomics researches demonstrated their economics.ConclusionThe clinical effect and economics of Gefitinib and Erlotinib were better than other treatments as a whole.But it still needs deeper researches.

Non-small cell lung cancer; Targeted therapeutic drugs; Gefitinib; Erlotinib

R734.2;R979.1

A

1673-5846(2013)04-0007-05

中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 211198

张贺娜，女，硕士，研究方向：药物经济学在药品政策中的应用研究。E-mail：zhanghena_123@126.com。

邵蓉，女，博士、教授，研究方向：医药政策与法规。E-mail：shaorong118@163.com。