炎症因子对骨质疏松症发病影响的研究进展①

钱兴皋，刘宇恒，王琴，刘永强

炎症因子对骨质疏松症发病影响的研究进展①

钱兴皋1，刘宇恒1，王琴1，刘永强2

骨质疏松症发病机制目前尚未清晰。相关研究发现，炎症因子在一定程度上影响并加速了骨质疏松症的发病。本文就近些年来炎症因子在骨质疏松症发病中的潜在作用进行综述。

骨质疏松症；炎症因子；骨形成；骨吸收；综述

[本文著录格式]钱兴皋，刘宇恒，王琴，等.炎症因子对骨质疏松症发病影响的研究进展[J].中国康复理论与实践,2013,19 (7):645-646.

骨质疏松症(osteoporois,OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特点的全身性骨病[1]。骨质疏松症严重后果是发生骨质疏松性骨折，也就是日常生活中或受到轻微创伤即可发生骨折。如髋部发生骨折，1年内死于各种并发症的患者高达20%，且存活者中约50%生活不能自理，生活质量明显下降，给家庭带来沉重负担[2]。对骨质疏松症病因、形成机制以及预防和治疗的研究具有重要的意义。目前的研究提示，骨质疏松发病过程中，体内炎症因子水平异常增高，诸多炎症因子通过影响成骨细胞、破骨细胞，打破骨转换平衡，最终参与骨质疏松症的发生。

1 骨质疏松症发病的传统认识

骨质疏松症主要分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症；其中原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)和特发型骨质疏松症(包括青少年型)；而继发性骨质疏松症常见于糖尿病、肾病、风湿病等疾病患者。除了特发型骨质疏松症的发病原因不明外，其他类型的骨质疏松症发病的主要病因均为人们所熟知：绝经后骨质疏松症主要与绝经后雌激素下降导致骨吸收增强有关，老年性骨质疏松症主要是由于机体衰老导致的低转换性骨质疏松症，肾性骨质疏松症主要与钙磷代谢紊乱有关[2]。然而，各型骨质疏松症患者体内往往伴随着炎症因子增多。近年来，临床和实验研究均表明，炎症因子是参与骨质疏松症发病的重要因素之一。

2 炎症因子与骨质疏松症发病

炎症因子是一类主要由免疫细胞和相关细胞产生的高活性、多功能小分子蛋白质。在众多炎症因子中，起主要作用的是肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-1β、 IL-6、 转 化 生 长 因 子 -β(transforming growth factor β,TGF-β)、IL-8、IL-l0等[3]。

部分绝经后骨质疏松症患者体内的炎症因子水平增高，尤以IL-6、TNF-α增高最为常见。有报道，体内炎症因子水平是绝经后妇女髋部骨密度下降的原因之一，通过口服维生素C降低炎症因子后，能使髋部骨密度上升2%。炎症因子是绝经后骨质疏松症发病的独立因素还是雌激素缺乏导致的继发结果，还需进一步研究，但可以肯定，炎症因子参与绝经后骨质疏松症发病的病理生理过程[4]。

除了原发性骨质疏松症发病与炎症因子有关，一些继发性骨质疏松症的发病与炎症因子的关系更为明显，这些疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、糖尿病、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)等[5]。在诸多炎症因子导致的疾病中，炎症因子一方面导致原发病的产生，另一方面会影响骨骼系统，干扰骨代谢。

类风湿关节炎患者中骨质疏松症的发病率很高，相关文献统计达10%～56%。类风湿关节患者骨质疏松症的发病除了糖皮质激素的应用之外，炎症因子起着重要作用。类风湿关节炎患者关节内外以及血液中IL-6、TNF-α、IL-1含量较正常人明显增高，这些炎症因子均能促进破骨细胞分化，增强骨吸收，从而促使骨质疏松症的发生[6]。

在一组304例克罗恩病(Crohn's disease)患者中，45%骨量减少，18%患骨质疏松症；多变量分析显示，TNF-α单倍体基因与克罗恩病患者的骨密度密切相关。在另一项包含104例炎症性肠病患者的研究中，伴骨质疏松症患者血清中的IL-6要远高于骨骼系统正常的患者[7]。

COPD病程中，TNF-α、IL-1和基质金属蛋白酶共同参与对破骨细胞骨吸收能力的上调。另一方面，骨质疏松症患者体内炎症因子/前炎症因子往往显著高于骨骼系统正常者。有学者在对骨质疏松股骨颈骨折患者进行全髋置换时，收集其大转子的部分松质骨，通过RT-PCR发现，这些患者骨骼中IL-6、核因子κ B受体活化因子受体(receptor of activator of nuclear fac-tor κB,RANK)mRNA要明显高于对照组；IL-11和核因子κ B受体活化因子受体配体(RANKL)的表达呈正相关[8-9]。最新研究显示，血液中的TNF-α和IL-6水平是COPD患者是否患骨质疏松症的独立危险因素[10]。

3 炎症因子与骨质疏松症发病机制

炎症因子/前炎症因子大多对破骨细胞的形成、分化及其功能起促进作用，从而增强机体的骨吸收能力，使骨形成和骨吸收之间的平衡被打破，致使骨量减少，甚至骨质疏松。

3.1 TNF-α

TNF-α由T淋巴细胞分泌，对于炎症性骨溶解、绝经后骨质疏松、牙周炎等病理状态下的骨丢失起着重要的作用；TNF-α可能是类风湿关节炎患者中介导骨丢失的最为关键的细胞因子。

TNF-α可能通过两种途径对破骨细胞起作用。其一，TNF-α与基质细胞(stromal cells)上的TNF-α受体结合，使基质细胞分泌RANKL、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)和IL-1等促进破骨细胞形成并激活细胞因子。TNF-α和RANKL有协同作用，在浓度很低时就能显著增强破骨细胞的形成能力；另外TNF-α还能抑制破骨细胞凋亡，延长破骨细胞生存时间。其二，当发生严重炎症时，TNF-α通过激活TGF-β直接刺激破骨细胞形成，这种情况不需要TNF-α与基质细胞的相互作用[11]。

此外，TNF-α还能诱导内皮细胞产生细胞间黏附分子(intercelluar adhesion molecule,ICAM)，这些黏附分子能与循环中的白细胞结合，导致局部淋巴细胞聚集，产生更多TNF-α，形成TNF-α合成的正反馈。

其他可能的机制还有：激活的T淋巴细胞在表达RANKL的同时也和成骨细胞结合，以促进黏附依赖的破骨细胞成熟[12]。

3.2 IL-1

IL-1主要由巨噬细胞产生。研究表明，如果要完全拮抗炎症因子引起的破骨细胞形成，就必须同时拮抗IL-1和TNF-α。一方面，IL-1能介导TNF-α对破骨细胞的诱导作用；另一方面，IL-1还能促进M-CSF的产生，并且在RANKL存在的条件下，促进破骨细胞的分化及其活力。IL-1也能抑制破骨细胞凋亡和诱导ICAM-1形成[11]。

3.3 IL-6

IL-6主要由T淋巴细胞产生。过表达IL-6的转基因老鼠表现出骨量减少，皮质骨和松质骨的微结构破坏，成骨细胞数目和活力下降，而骨吸收增强。目前认为，IL-6通过与RANKL-RANK-骨保护素(osteoprotegerin,OPG)轴的相互作用，发挥其对破骨细胞及骨吸收的诱导和促进作用。一方面，IL-6能作用于成骨细胞，提高成骨细胞RANKL的表达；另一方面，IL-6也有可能通过TNF-α、IL-1发挥其对破骨细胞的作用，有研究表明，抗IL-6抗体能部分阻止TNF-α、IL-1对破骨细胞的诱导作用[13]。

另外，能产生IL-17的T淋巴细胞被称为Th17细胞，其增殖和存活受IL-23的调节。敲除IL-17或IL-23基因的老鼠对胶原导致的关节炎具有免疫力，这表明Th17细胞是骨吸收的重要调节者[14]。

3.4 IL-10和IL-4

IL-10主要由巨噬细胞产生，也可由Th2细胞、树突状细胞产生。IL-10是一种重要的免疫调节因子，具有强大的抗炎作用。近年研究发现，IL-10能同时作用于破骨细胞和成骨细胞，从而对骨代谢产生重要的影响。IL-10可通过下调IL-1、IL-6、TNF-α，抑制破骨细胞的激活；IL-10还能上调OPG的水平，下调RANKL和M-CSF的产生，从而抑制破骨细胞的分化。此外，有文献报道，IL-10能影响成骨细胞的增殖活性和骨形成能力，其具体机制有待阐明[14]。

另一个重要的抗炎因子IL-4能通过抑制转录因子NFATc1和c-Fos的表达起到抑制破骨细胞形成的作用[15]。

4 结语

由于炎症因子是一个极其复杂的网络，任何一个炎症性疾病的发生都伴随着多种炎症因子水平的改变；每种炎症因子分别对于骨代谢起到的何种作用，炎症因子间是否有相互影响等还需进一步研究。

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Inflammatory Factors and Pathogenesis of Osteoporosis(review)

QIAN Xing-gаo,LIU Yu-heng,WANG Qin,et аl.Rehаbilitаtion Depаrtment,Chinese PLA 359 Hospitаl,Zhenjiаng 212001,Jiаngsu,Chinа

The etiology of osteoporosis is complex,and some inflammatory factors have been found to play a role in pathogenesis of osteoporosis.This paper focuses on the advance in the potential role of inflammatory factors in the pathogenesis of osteoporosis.

osteoporosis;inflammatory factors;bone formation;bone resorption;review

R681

A

1006-9771(2013)07-0645-02

2012-09-19

2012-10-24)

1.解放军第359医院康复理疗科，江苏镇江市212001；2.河南兰考东方医院疼痛科，河南兰考县475300。作者简介：钱兴皋(1963-)，男，江苏如皋市人，主任医师，主要研究方向：骨关节疾病的康复治疗。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.07.013