脊髓损伤相关的microRNA研究进展①

陈建敏，杨拯，梁楠，张晓

·综述·

脊髓损伤相关的microRNA研究进展①

陈建敏，杨拯，梁楠，张晓

脊髓损伤是一种严重的中枢神经系统创伤。MicroRNA(miRNA)是能够抑制靶基因表达的小分子RNA，在脊髓发育和脊髓损伤等过程相关基因的调节中具有重要作用，可能是促进脊髓损伤后神经修复和再生的治疗性干预新靶点。

脊髓损伤；microRNA；转录后基因调控；神经退行性变；综述

[本文著录格式]陈建敏，杨拯，梁楠，等.脊髓损伤相关的microRNA研究进展[J].中国康复理论与实践,2013,19(7):635-639.

脊髓损伤是一种严重的中枢神经系统创伤，将导致损伤节段以下运动和感觉功能障碍。脊髓损伤后神经功能的恢复和重建是治疗脊髓损伤的核心问题。MicroRNA(miRNA)是最近20年新发现的基因表达调节因子。研究表明，miRNA在脊髓的发育、脊髓可塑性和脊髓损伤后的病理改变中均发挥重要的调节作用，一些miRNA可能成为脊髓损伤后治疗性干预的有效靶点[1-4]。本文主要介绍miRNA的生物起源、对基因表达调节的机制，综述miRNA在脊髓发育、脊髓可塑性及脊髓损伤后的表达和作用机制，评述miRNAs作为脊髓损伤治疗靶点的研究前景。

1 概述

miRNA是一类由20～25个核苷酸组成的非编码单链RNA，在转录后水平调节特定基因的表达。miRNA最早发现于线虫(Ceаnorhаdbitiselegans)，这种内源性小分子RNA能够通过RNA-RNA的相互作用调节特定蛋白的翻译[5]。后续的研究证明，这种内源性小分子RNA能调节mRNA翻译。miRNA基因序列转录后不会被翻译为蛋白质，故miRNA是非编码RNA家族(non-coding RNA family)的成员之一。近年来，miRNA的研究发展迅速，最新的miRBase(release16)已包含140个物种的15,000个miRNA的基因位点和超过17,000条不同的成熟miRNA序列[6]。大量的实验证据表明，miRNAs作为基因表达的调控因子，在生物发育和疾病过程中具有十分重要的作用，miRNA已成为重大疾病发生机制和治疗策略研究中不可缺少的研究对象。

1.1 生物发生

miRNA基因位于细胞核基因组中，大部分(约80%)miRNA由内含子区域编码，并在RNA聚合酶Ⅱ作用下转录为较长的初级转录产物，称为初级miRNA(primary microRNA, pri-RNA)。pri-RNA至少具有一个约70个核苷酸的发夹结构[7-8]。pri-RNA被由RNA酶Ⅲ和接头蛋白Dorsha组成的核酸酶复合体剪切加工，形成前miRNA(precursor RNA,pre-RNA)，后者在细胞核蛋白Exportin 5的作用下被转运至细胞质。pre-RNA在细胞质中被Dicer切割为约20～25个核苷酸组成的不完整双链结构，此双链由成熟的miRNA和它的互补链miRNA*组成。上述双链中的一条链被降解，未被降解的那条即为成熟的miRNA。某些情况下，两条链都可产生成熟miRNA。以miR-X:miR-X*表示双链，其中星号标识的是非主要表达的转录产物。成熟的miRNA在接头蛋白(如Argonaute蛋白，简称Ago蛋白)的辅助下与Dicer结合，形成RNA诱导的沉默复合物(RNA-induced silencing complex,RISC)[8-12]。

1.2 作用机制

RISC中的成熟miRNA通过与靶mRNA中3'-UTR序列互补配对、结合，发挥调节基因表达的作用。miRNA 5'-端的第2～8个核苷酸对识别靶mRNA起决定性作用，被称为“种子”(seeds)[13]。miRNA主要通过翻译抑制或降解靶mRNA两种机制在转录后水平调节基因的表达[14]；但在细胞周期阻滞时，miR-

miRNA对靶mRNA的作用机制与两者结合区域的配对情况有关：当miRNA与靶mRNA互补程度较低时，主要引起mRNA的翻译抑制；当miRNA与靶mRNA互补程度很高时，主要引起mRNA的降解。miRNA对翻译的抑制作用是通过RISC中的Ago蛋白与mRNA上7-甲基化鸟苷酸帽子结构相互作用实现的。真核生物翻译起始需要起始因子4E(initiation factor 4E,IF4E)与成熟mRNA 7-甲基化鸟苷酸帽结构直接相互作用[17]。当miRNA与mRNA 3'-UTR结合后，RISC复合物中的Ago蛋白与7-甲基化鸟苷酸帽结构相互作用，阻滞IF4E与mRNA结合，进而阻止翻译起始[18]。关于miR-124及其靶mRNA的研究表明，miRNA所致的翻译抑制与mRNA降解是相互联系的[14]。翻译抑制是miRNA调节的早期事件，进一步的mRNA降解可能加强mRNA沉默作用。最近的一项研究表明，mRNA降解可能是miRNA作用的主要机制[19]。

1.3 靶基因

由于miRNA与靶mRNA的识别仅需要部分序列的互补，所以一个miRNA分子可能有上百个靶mRNA；同样，每个mRNA分子也可能受多个miRNA的调控。事实上，许多研究也证明，每个miRNA分子可调节数百个甚至更多靶mRNA[20]，每条mRNA可以受控于多个miRNA[21]。

生物信息学的巨大进步使科学家们能够使用特殊的软件和数据库预测miRNA的靶mRNA，如TargetScan是一种在线的免费miRNA靶序列预测软件。目前，这种预测是基于miRNA与mRNA的序列比对。在此基础上，利用进化的保守性和结合位点的位阻等结构信息，可以进一步提高预测的准确性。包含已被实验确认的靶序列的数据库包括Tarbase、Ago和miRNAMAP等[7]。Li等最新综述了关于miRNA靶序列预测和预测软件的网络资源等有关miRNA靶基因预测的主要问题[22]。

Kuhn等提出miRNA靶基因确定的4个标准：①miRNA/ mRNA相互作用必须得到实验验证；②miRNA与靶mRNA必须同时表达；③给予miRNA处理必须对蛋白表达产生预期的效应；④miRNA对靶基因表达的调节应该等同于其生物学功能[23]。靶序列预测工具的进步和实验评价标准的建立，是miRNA靶基因研究必要的发展方面。

2 在脊髓发育和功能维持中的作用

2.1 脊髓发育过程中miRNA表达谱

miRNA是脊髓发育和可塑性的重要调节因子。已发现多种miRNA在脊髓中特异性表达或高丰度分布，并在脊髓发育中受到严格的调控[24-27]。

关于脊髓发育过程中miRNA的初期研究，很多是以高通量的方法探究脊髓发育过程中miRNA的表达变化[24-27]。这些研究结果证明，miRNA的差异性表达与脊髓发育的联系，也为筛选和深入研究有重要调控意义的特异miRNA分子提供参考资料。可检测553个非冗余miRNA的阵列分析平台包括人和小鼠全套miRNA的检测探针，能高效检测各种组织miRNA的表达情况，获得差异性表达信息[25]。利用微阵列分析(microarray analysis)、实时RT-PCR(real-time RT-PCR)和原位杂交(in situ hybridization)等技术，Bak等发现成年小鼠的脊髓、小脑和延髓等中枢神经系统组织中有44种miRNA较其他组织高3倍，这些中枢神经系统特有的高丰度miRNA可能与这些区域的特定功能相关[24]。这些中枢神经系统高丰度的miRNA与斑马鱼中的同种miRNA具有100%同源性，提示miRNA在进化中较保守，miRNA相关的基因调控方式在中枢神经系统中的作用机制可能也相对保守。

2.2 与脊髓发育相关的miRNA

后续的研究更加关注特定miRNA分子在脊髓发育中的作用和机制。神经元细胞的分化、细胞类型的维持和各类细胞的成簇组织是脊髓发育和功能建立的结构基础，这些过程受到多种转录调节因子的控制，这些转录因子受到特定的miRNA调控。FoxP1是促使侧索运动神经元(lateral motor neuron,LMN)亚型分化的转录因子，miR-9可调节FoxP1的表达，从而影响LMN的亚型分化[28]。实验表明，过表达miR-9可导致鸡脊髓中FoxP1的异常表达，后者能解除Lhx3和Hb9的抑制；过表达或敲除miR-9将改变发育中鸡脊髓的运动神经元的亚型，改变神经束的同一性和轴突的相互作用[29]。另一种被证实具有影响脊髓神经元分化类型和束状结构的miRNA是miR-17-3p。miR-17-3p通过影响转录因子Olig2的表达影响脊髓发育。Olig2和Irx3是一对相互影响的转录因子，它们分别是运动神经元祖细胞(pMN)和V2中间神经元祖细胞(p2)的特征性转录因子。Chen等发现，miRNA缺失的小鼠或仅miR-17～92簇缺失的小鼠，脊髓的pMN/p2边界向背侧移动，且不能产生V2中间神经元[30]。实验证明，miR-17-3p通过使Olig2 mRNA发生基因沉默，抑制p2中Olig2的表达而影响交叉抑制的转录因子Olig2和Irx3间的平衡，最终影响脊髓背侧祖细胞区域的分布方式。

miR-124是一种在神经系统中研究资料较多的miRNA，它在脊髓的含量高于非神经组织100倍，是一种中枢神经系统组织特异性的miRNA[27]。Farrell等研究miR-124与转录因子Sox9在脊髓发育中的相互作用，证明Sox9和miR-124在空间和时间上的调控关系，在脊髓发育过程中，miR-124以Sox9为靶分子影响脊髓的发育[31]。miR-124的另一个靶分子是小C端磷酸酶1(small C-terminal domain phosphatase 1,SCP1)[32]。SCP1是非神经组织中表达的抗神经分化因子，具有抑制神经元性基因表达的效应[33]。miR-124通过靶向SCP1 mRNA，促进神经元细胞的分化成熟[32]。

某些生物医学模型和实验诱导处理可用于研究脊髓发育的分子机制。蝾螈尾部截断后的重生及脊髓功能的重建是一种研究脊髓发育分子机制的良好生物医学模型。Sehm等在蝾螈尾部再生过程中发现78种高度保守的miRNA在尾部再生早期阶段表达显著变化；其中miR-196显著上调，而抑制miR-196的表达将导致再生障碍，产生异常的短尾和脊髓功能缺陷[34]。进一步实验还证实了miR-196途径中miR-196的下游组分还包括脊髓中的组织类型调节因子，包括BMP4和Pax7。采用实验处理诱导脊髓发育异常可作为脊髓发育分子机制的良好研究对象。通过向孕鼠定期投喂视黄酸可导致胚胎脊髓发育异常，在此过程中表达发生变化的miRNA可能在脊髓发育中具有调控作用。实验发现了miR-9、miR-9*、miR-124a和miR-125b在视黄酸诱导的脊柱裂胚胎中显著下降，提示这些miRNA可能参与了脊髓发育调控[35]。

很多研究支持组织特异性的miRNAs参与建立和维持特定细胞表型的蛋白表达谱。研究脊髓发育过程中miRNA表达谱及组织特异性miRNA是探讨脊髓发育和功能建立的重要问题，可以为脊髓损伤后功能重建的治疗性干预提供新的治疗靶点和策略思路。

2.3 miRNA与脊髓中非神经元细胞的分化发育

miRNA对脊髓中非神经元细胞的分化发育也具有调节作用。

小胶质细胞是定居在中枢神经系统的免疫细胞，其来源尚未完全阐明，骨髓来源的髓系细胞是小胶质细胞的主要起源。小胶质细胞的分化和激活是细胞对中枢神经系统相应微环境适应性变化的结果，miRNA是其中重要的调控分子[8]。培养的少突胶质细胞从祖细胞向成髓鞘前体细胞分化过程中，有43种miRNA表达显著变化[36]；其中，miR-9在少突胶质细胞分化过程中显著下调；miR-9的表达水平与它的预测靶分子负相关，这些预测的靶分子包括外周髓鞘蛋白22(peripheral myelin protein 22,PMP22)。在少突胶质细胞中可检测到PMP22 mRNA，但检测不到PMP22蛋白，而产生PMP22蛋白的施万细胞缺少miR-9，推测miR-9可能通过抑制mRNA翻译调节PMP22的表达水平。miR-219和miR-338是少突胶质细胞特异性的miRNA。这两种miRNA促进培养的少突胶质细胞前体细胞成熟，过表达miR-219和miR-338即可促进少突胶质细胞的分化。斑马鱼在体实验表明，下调miR-219也影响少突胶质细胞的成熟。miR-219和miR-338对少突胶质细胞分化的促进功能一部分是通过直接抑制少突胶质细胞分化的负调控因子产生的，这些负调控因子包括转录因子Sox6和Hes5[37]。

miR-7a是少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)高表达的miRNA之一。过表达和功能抑制实验证明，miR-7a具有促进OPCs和神经元祖细胞(neural progenitor cells,NPCs)分化为少突胶质细胞的作用[38]。miR-7a促少突胶质细胞分化成熟的作用靶分子有神经元前体分化因子(proneuronal differentiation factors,如Pax6和NeuroD4)或参与少突胶质细胞成熟的前少突胶质细胞(pro-oligodendrocyte,proOL)分化调节因子，如Spl。

miR-124也是小胶质细胞分化成熟过程中的调节分子。与在神经元中不同，miR-124在小胶质细胞中的靶分子是影响髓细胞发育的转录因子CEBPα[39]。miR-124除了对小胶质细胞分化具有调节作用，还被发现在炎症等病理条件下导致的小胶质细胞激活过程中亦有作用，但作用机制尚未完全阐明。

3 在脊髓损伤病理机制中的作用

脊髓损伤所引发的病理生理变化，如细胞凋亡、炎症、星形胶质细胞增生等，也受特定基因表达的严密调控。miRNA是其中的重要调控分子，成为促进修复和再生的治疗性干预的新靶点。目前关于脊髓损伤后miRNA的表达变化和特定miRNA分子的作用报道尚不丰富。

3.1 miRNAs的表达改变

脊髓损伤后miRNAs的变化可分为3个类型：上调、下调、早期(4 h)上调后1～7 d下调。生物信息学分析表明，脊髓损伤后发生变化的miRNA，可能靶基因包括编码炎症、氧化应激和凋亡等过程中组分的基因，这些过程被认为在脊髓损伤病理机制中具有重要作用。这些发现表明，miRNAs的异常表达可能在脊髓损伤病理机制中具有作用，并且可能是脊髓损伤后治疗性干预的潜在靶点[4]。

大鼠脊髓损伤后表达下调的miRNA数量显著增加，同时出现相应mRNA的上调。生物信息学分析揭示这些变化的miRNA影响脊髓损伤病理生理学关键过程，包括炎症和凋亡[1]。脊髓损伤后上调的miRNA有32种，包括miR-124、miR-129和miR-1[3]。其中miR-129-2和miR-146a表达的变化与起始损伤的严重程度有关，提示这些miRNA可作为脊髓损伤的生物标记和治疗靶点。这些miRNA的表达模式与SOX2、nestin和REST在时间和空间上的出现一致，表明这些miRNA不仅反映干细胞小生境的出现，也反映损伤后存活的神经元细胞再次出现前神经元表型。生物信息学分析这些miRNA的靶基因，显示这些miRNA的调节异常与凋亡和细胞周期异常等二次损伤发病机制相关过程的联系[3]。

3.2 miRNAs在脊髓损伤中的作用

通过miRNA表达谱的分析已发现在脊髓损伤后表达显著改变的miRNAs，它们的作用机制已有初步的研究，包括miR-124a、miR-20a、miR-486和miR-133b等。

小鼠脊髓损伤后1～7 d，miR-124a表达显著下降，下调表达的时间进程可能反映细胞死亡[40]。

miR-20a是脊髓损伤后上调的miRNA，与运动神经元退化有关。抑制miR-20a表达能有效诱导运动神经元存活和神经发生，其关键的靶基因为神经原质蛋白1(neurogenin 1,Ngn1)[41]。

miR-486与脊髓损伤后氧化性损伤相互关联。miR-486通过与NeuroD6 mRNA编码区一段保守序列作用，抑制NeuroD6的表达。在运动神经元中，NeuroD6与促进活性氧自由基清除的类硫氧还蛋白1(thioredoxin-like 1)和谷胱甘肽过氧化物酶3 (glutathione peroxidase 3)的调节区域结合，促进它们的表达。敲出miR-486基因和在损伤部位注入NeuroD6的实验证明了miR-486在脊髓损伤氧化性损伤中的作用，并具有促进小鼠运动功能恢复的效应。因此，miR-486可能成为脊髓损伤治疗的新靶点[2]。

miR-133b在斑马鱼脊髓横断后对运动功能恢复和神经再生具有正效应，其作用通过负调控一种小GTP酶RhoA蛋白水平实现[42]。RhoA作为脊髓损伤治疗靶点已有研究，miR-133b对RhoA的内源性调控，对这一治疗靶点的应用提供了新的手段。

定量PCR显示，脊髓损伤后12 h出现miR-223的高表达。原位杂交和免疫组化双染色表明，miR-223的杂交信号与Gr-1阳性的嗜中性粒细胞相结合，表明miR-223可能在脊髓损伤后早期调节嗜中性粒细胞的行为[43]。

胶质细胞改变所产生的后果也是脊髓损伤的主要病理机制，包括脱髓鞘和胶质化两种主要的病理过程。脱髓鞘是脊髓损伤后神经传导功能异常的原因之一，少突胶质细胞在髓鞘的产生和维持中具有十分重要的作用，这些细胞可能成为干预脱髓鞘造成的感觉和运动功能丧失潜力巨大的靶点。从人类胚胎干细胞到少突胶质细胞的成熟过程中，miRNA的表达模式及其靶分子的预测显示，miRNA在少突胶质细胞分化过程中起调控作用[44]。

有关脊髓损伤后脱髓鞘相关的miRNA变化和作用目前未见报道。对自身免疫性脱髓鞘时CD4+T细胞miRNA表达谱的研究发现，miR-301a在髓磷脂激活的CD4+T细胞中显著上调，它直接调控信号转导子和转录激活子(signal transducer and activators of transcription,STAT)抑制因子(protein inhibitor of activated STAT,PIAS)3的表达，后者通过白细胞介素(IL)-6/23-STAT3信号通路影响CD4+T细胞的分化，进而参与脱髓鞘相关的病理过程[45]。

胶质化是脊髓损伤后神经束再生和功能重建的主要障碍。脊髓损伤后胶质化涉及有益的早期过度增生反应和随后的致密疤痕的形成。骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)信号通过对星形胶质细胞中miR-21的调控影响瘢痕的形成。在野生型剥夺血清的星形胶质细胞中过表达miR-21，会导致细胞体积显著缩小，同时伴随胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAF)水平的下降。通过BMP信号调节miR-21，可能提供控制神经胶质过多症和增强脊髓损伤后功能恢复的一种新方法[46]。

脊髓损伤带来巨大的损伤。目前，缺乏促使损伤部位再生的有效治疗措施，对脊髓损伤后病理损伤和脊髓可塑性机制的了解十分有限。脊髓损伤治疗的核心问题是减轻二次损伤和促进功能重建。减轻二次损伤必须了解损伤后病理过程的分子机制，miRNA在其中的变化可能成为新的治疗靶点。miRNA对脊髓发育过程中的调控作用及对脊髓可塑性的操控，对促进功能再生治疗策略的制定具有重要的指导意义。

目前，关于脊髓损伤后miRNA研究的资料较少，研究内容不够深入，研究资料相对零散，缺乏分子机制之间的相互联系；以miRNA表达谱研究和特殊miRNA在脊髓损伤中的效应研究居多，缺乏对特定miRNA作用分子机制的详细研究，对特定miRNA分子调控的上下游分子及所涉及的信号通路未深入研究，因而更无法揭示各种miRNAs形成的调节网络在脊髓损伤中的调控模式。脊髓损伤中miRNA研究有待深入开展，各种miRNA的作用机制和相互联系是今后研究的重要方向。这将提高人们对脊髓损伤后miRNA调控作用的认知水平，并促进基于miRNA调控的脊髓损伤治疗措施的发展。

[1]Yunta M,Nieto-Diaz M,Esteban FJ,et al.MicroRNA dysregulation in the spinal cord following traumatic injury[J].PLoS One,2012,7(4):e34534.

[2]Jee MK,Jung JS,Choi JI,et al.MicroRNA 486 is a potentially novel target for the treatment of spinal cord injury[J].Brain, 2012,135(Pt 4):1237-1252.

[3]Strickland ER,Hook MA,Balaraman S,et al.MicroRNA dysregulation following spinal cord contusion:implications for neural plasticity and repair[J].Neuroscience,2011,186: 146-160.

[4]Liu NK,Wang XF,Lu QB,et al.Altered microRNA expression following traumatic spinal cord injury[J].Exp Neurol,2009, 219(2):424-429.

[5]Lee RC,Feinbaum RL,Ambros V.The C.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J].Cell,1993,75(5):843-854.

[6]Kozomara A,Griffiths-Jones S.miRBase:integrating microRNA annotation and deep-sequencing data[J].Nucleic Acids Res,2011,39(Database issue):D152-D157.

[7]Saugstad JA.MicroRNAs as effectors of brain function with roles in ischemia and injury,neuroprotection,and neurodegeneration [J].J Cereb Blood Flow Metab,2010,30(9): 1564-1576.

[8]Ponomarev ED,Veremeyko T,Weiner HL.MicroRNAs are universal regulators of differentiation,activation,and polarization of microglia and macrophages in normal and diseased CNS[J]. Glia.Epub:2012-05-31.

[9]Morris KV.RNA-mediated transcriptional gene silencing in human cells[J].Curr Top Microbiol Immunol,2008,320: 211-224.

[10]Tang G.siRNA and miRNA:an insight into RISCs[J].Trends Biochem Sci,2005,30(2):106-114.

[11]van den Berg A,Mols J,Han J.RISC-target interaction:cleavage and translational suppression[J].Biochim Biophys Acta, 2008,1779(11):668-677.

[12]Kim VN,Han J,Siomi MC.Biogenesis of small RNAs in animals[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2009,10(2):126-139.

[13]Bartel DP.MicroRNAs:genomics,biogenesis,mechanism, and function[J].Cell,2004,116(2):281-297.

[14]Hendrickson DG,Hogan DJ,McCullough HL,et al.Concordant regulation of translation and mRNA abundance for hundreds of targets of a human microRNA[J].PLoS Biol,2009,7 (11):e1000238.

[15]Steitz JA,Vasudevan S.miRNPs:versatile regulators of gene expression in vertebrate cells[J].Biochem Soc Trans,2009,37 (Pt 5):931-935.

[16]Vasudevan S,Tong Y,Steitz JA.Cell-cycle control of microRNA-mediated translation regulation[J].Cell Cycle,2008,7(11):1545-1549.

[17]Gebauer F,Hentze MW.Molecular mechanisms of translational control[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2004,5(10):827-835.

[18]Kiriakidou M,Tan GS,Lamprinaki S,et al.An mRNA m7G cap binding-like motif within human Ago2 represses translation[J].Cell,2007,129(6):1141-1151.

[19]Guo H,Ingolia NT,Weissman JS,et al.Mammalian microRNAs predominantly act to decrease target mRNA levels[J].Nature,2010,466(7308):835-840.

[20]Krek A,Grun D,Poy MN,et al.Combinatorial microRNA target predictions[J].Nat Genet,2005,37(5):495-500.

[21]Krichevsky AM.MicroRNA profiling:from dark matter to white matter,or identifying new players in neurobiology[J]. Sci World J,2007,7:155-166.

[22]Li L,Xu J,Yang D,et al.Computational approaches for microRNA studies:a review[J].Mamm Genome,2010,21(1-2): 1-12.

[23]Kuhn DE,Martin MM,Feldman DS,et al.Experimental validation of miRNA targets[J].Methods,2008,44(1):47-54.

[24]Bak M,Silahtaroglu A,Moller M,et al.MicroRNA expression in the adult mouse central nervous system[J].RNA,2008, 14(3):432-444.

[25]Tang X,Gal J,Zhuang X,et al.A simple array platform for microRNA analysis and its application in mouse tissues[J]. RNA,2007,13(10):1803-1822.

[26]Hohjoh H,Fukushima T.Expression profile analysis of microRNA(miRNA)in mouse central nervous system using a new miRNA detection system that examines hybridization signals at every step of washing[J].Gene,2007,391(1-2):39-44.

[27] Mishima T,MizuguchiY,KawahigashiY,et al. RT-PCR-based analysis of microRNA(miR-1 and-124)expression in mouse CNS[J].Brain Res,2007,1131(1):37-43.

[28]Otaegi G,Pollock A,Sun T.An optimized sponge for microRNA miR-9 affects spinal motor neuron development in vivo[J]. Front Neurosci,2011,5:146.

[29]Otaegi G,Pollock A,Hong J,et al.MicroRNA miR-9 modifies motor neuron columns by a tuning regulation of FoxP1 levels in developing spinal cords[J].J Neurosci,2011,31(3): 809-818.

[30]Chen JA,Huang YP,Mazzoni EO,et al.Mir-17-3p controls spinal neural progenitor patterning by regulating Olig2/Irx3 cross-repressive loop[J].Neuron,2011,69(4):721-735.

[31]Farrell BC,Power EM,Mc Dermott KW.Developmentally regulated expression of Sox9 and microRNAs 124,128 and 23 in neuroepithelial stem cells in the developing spinal cord[J]. Int J Dev Neurosci,2011,29(1):31-36.

[32]Visvanathan J,Lee S,Lee B,et al.The microRNA miR-124 antagonizes the anti-neural REST/SCP1 pathway during embryonic CNS development[J].Genes Dev,2007,21(7):744-749.

[33]Vasudevan S,Steitz JA.AU-rich-element-mediated upregulation of translation by FXR1 and Argonaute 2[J].Cell,2007, 128(6):1105-1118.

[34]Sehm T,Sachse C,Frenzel C,et al.miR-196 is an essential early-stage regulator of tail regeneration,upstream of key spinal cord patterning events[J].Dev Biol,2009,334(2):468-480. [35]Zhao JJ,Sun DG,Wang J,et al.Retinoic acid downregulates microRNAs to induce abnormal development of spinal cord in spina bifida rat model[J].Childs Nerv Syst,2008,24(4): 485-492.

[36]Lau P,Verrier JD,Nielsen JA,et al.Identification of dynamically regulated microRNA and mRNA networks in developing oligodendrocytes[J].J Neurosci,2008,28(45):11720-11730.

[37]Zhao X,He X,Han X,et al.MicroRNA-mediated control of oligodendrocyte differentiation [J].Neuron,2010,65(5): 612-626.

[38]Zhao X,Wu J,Zheng M,et al.Specification and maintenance of oligodendrocyte precursor cells from neural progenitor cells: involvement of MicroRNA-7a[J].Mol Biol Cell.Epub: 2012-06-13.

[39]Ponomarev ED,Veremeyko T,Barteneva N,et al.MicroRNA-124 promotes microglia quiescence and suppresses EAE by deactivating macrophages via the C/EBP-alpha-PU.1 pathway[J].Nat Med,2011,17(1):64-70.

[40]Nakanishi K,Nakasa T,Tanaka N,et al.Responses of microRNAs 124a and 223 following spinal cord injury in mice[J].Spinal Cord,2010,48(3):192-196.

[41]Jee MK,Jung JS,Im YB,et al.Silencing of miR20a Is Crucial for Ngn1-mediated neuroprotection in injured spinal cord[J].Hum Gene Ther,2012,23(5):508-520.

[42]Yu YM,Gibbs KM,Davila J,et al.MicroRNA miR-133b is essential for functional recovery after spinal cord injury in adult zebrafish[J].Eur J Neurosci,2011,33(9):1587-1597.

[43]Izumi B,Nakasa T,Tanaka N,et al.MicroRNA-223 expression in neutrophils in the early phase of secondary damage after spinal cord injury[J].Neurosci Lett,2011,492(2):114-118.

[44]Letzen BS,Liu C,Thakor NV,et al.MicroRNA expression profiling of oligodendrocyte differentiation from human embryonic stem cells[J].PLoS One,2010,5(5):e10480.

[45]Mycko MP,Cichalewska M,Machlanska A,et al.MicroRNA-301a regulation of a T-helper 17 immune response controls autoimmune demyelination[J].Proc Natl Acad Sci USA,2012, 109(20):E1248-1257.

[46]Sahni V,Mukhopadhyay A,Tysseling V,et al.BMPR1a and BMPR1b signaling exert opposing effects on gliosis after spinal cord injury[J].J Neurosci,2010,30(5):1839-1855.

Advance in MicroRNA Related with Spinal Cord Injury(review)

CHEN Jiаn-min,YANG Zheng,LIANG Nаn,et аl.Experimentаl Center for Bаsic Medicаl Teаching,the School of Bаsic Medicаl Science,Chengdu Medicаl College,Chengdu 610500,Sichuаn,Chinа

Spinal cord injury(SCI)is a kind of severe central nervous system trauma causing motion and/or sensation dysfunction.MicroRNAs are short non-coding RNAs that suppress the translation of target genes,and play an important role in gene regulation involved in spinal cord development and SCI,which constitute novel targets for therapeutic intervention to promote repair and regeneration.

spinal cord injury;microRNA;posttranscriptional gene regulation;neurodegeneration;review

R681.2

A

1006-9771(2013)07-0635-05

四川省科技厅项目(No.2008SZ0053)。NAs也表现出激活翻译的作用[15-16]。

2012-09-21)

成都医学院基础医学实验教学中心，四川成都市610500。作者简介：陈建敏(1980-)，女，汉族，四川成都市人，硕士，博士研究生，讲师，主要研究方向：脊髓损伤与修复的分子机制。通讯作者：张晓(1959-)，男，汉族，广东惠阳市人，博士，教授，主要研究方向：脊髓损伤与修复治疗。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.07.011