炎症在帕金森病中的作用①

袁廷伟，孙芳玲，蒋莹，艾厚喜，张丽，王文，龚大春

炎症在帕金森病中的作用①

袁廷伟1,2，孙芳玲1，蒋莹1，艾厚喜1，张丽1，王文1，龚大春2

帕金森病是中老年人常见的神经变性疾病，以黑质致密部多巴胺能神经元进行性缺失、纹状体多巴胺水平降低为主要特点。中枢神经系统炎症和全身炎症都会导致多巴胺能神经元变性和死亡；抑制中枢神经炎症，靶向调节全身炎症、减轻外周损伤对大脑的影响，有助于缓解和阻止病情的发展，给帕金森病的预防和治疗提供新思路。

帕金森病；神经炎症；全身炎症；综述

[本文著录格式]袁廷伟，孙芳玲，蒋莹，等.炎症在帕金森病中的作用[J].中国康复理论与实践,2013,19(7):640-644.

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是继阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)之后第二大流行的神经变性疾病，也是最常见的运动障碍疾病，65岁以上的老年人患病率超过1%。帕金森病的主要病理特征为中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性退变，纹状体多巴胺水平降低，最终导致静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓等临床症状，严重影响患者的工作能力和生活质量，成为基础与临床研究的热点。尽管目前包括年龄、遗传易感性、环境毒素、神经元损伤(如创伤性脑损伤或脑卒中)以及细菌或病毒感染等在内的多种因素已被确定与帕金森病相关[1-2]，但在运动前期还没有生物标志物来特异性地检测帕金森病。炎性反应伴随着所有中枢神经系统疾病急性过程，如脑卒中和脑外伤，以及慢性神经系统变性病进程，如帕金森病和AD。对于大部分散发性帕金森病患者来说，神经炎症介导的神经毒性在帕金森病神经元死亡的级联过程中极为重要。本文对帕金森病发病过程中出现的神经炎症和全身炎症进行介绍。以帕金森病早期疾病进程中的炎症为靶向进行调控，或许能为治疗帕金森病提供有效治疗途径。

1 帕金森病与神经炎症

神经炎症主要表现为激活的脑内吞噬细胞(包括小胶质细胞及血管周围和实质组织的吞噬细胞)和其他胶质细胞，通过旁分泌途径导致神经元损伤。小胶质细胞的激活是各种刺激所致神经炎症反应的关键会聚点[3]。帕金森病患者黑质致密部存在大量反应性人类白细胞抗原(HLA)-DR阳性小胶质细胞，证明帕金森病进程与炎症相关[4]。此后，大量的临床和动物研究证明小胶质细胞激活和炎症介质水平增加对帕金森病的影响。

毒素、病原体或内源性蛋白可以直接激活小胶质细胞。大白鼠单侧脑室注射低剂量细菌脂多糖(LPS)，纹状体小胶质细胞4周后被激活，黑质小胶质细胞24周后被激活[5]。神经细胞死亡也可以间接激活小胶质细胞，而且衰亡神经细胞所激活的小胶质细胞可能会因为退化神经元的正反馈而长时间存活并自我更新。这与帕金森病的关系尤其密切：因为黑质致密部有高密度的小胶质细胞存在，所以多巴胺能神经元对小胶质细胞介导的神经毒性特别敏感。小胶质细胞活化及随后引起的神经炎症使帕金森病神经损伤被扩大，加快炎症和神经元死亡的前馈循环。[11C](R)-PKlll95在激活的小胶质细胞表达，与帕金森病运动症状严重性正相关。[11C]CFT可以与多巴胺转运蛋白结合，可以作为多巴胺转运蛋白标记物，检测突触前多巴胺能神经元的活性；随着病情的加重，[11C]CFT结合进行性减少。使

1.1 炎性因子的激活

激活的小胶质细胞能释放多种炎性因子，如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ、巨噬细胞集落刺激因子等，趋化因子，如巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和前列腺素E。前列腺素E能通过抑制星形胶质细胞、再摄取中枢神经系统兴奋性神经递质谷氨酸，增强谷氨酸能神经元的传递，对中枢神经系统造成明显的兴奋性神经毒作用。

在帕金森病患者的血清、脑脊液和脑部，前炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-6和IFN-γ含量均持续高于基础水平。这些前炎性因子能促进氧化应激和活性氧(ROS)积累，在帕金森病患者黑质致密部的积累量对多巴胺能神经元死亡起到关键性的作用。使用重组腺病毒诱导成年大鼠黑质致密部IL-1β慢性表达，仅3周就会导致多巴胺能神经元死亡[7]。

TNF-α的毒性作用可能通过激活细胞凋亡途径的关键酶半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(caspase)引起多巴胺能神经元凋亡，在帕金森病患者脑内以及甲基苯基四氢吡啶(MPTP)、6-羟多巴(6-OHDA)诱导的动物模型中均发现caspase-3和caspase-8激活，诱导细胞凋亡，参与多巴胺能神经元变性[8]。TNF-α还可促进星形胶质细胞和小胶质细胞合成集落刺激因子(CSF)。CSF作为白细胞趋化因子，能吸引血液循环中的粒细胞和巨噬细胞到达中枢神经的炎症部位，放大炎症反应。

IFN-γ是环境因素(尤其是杀虫剂、除草剂)导致帕金森病的关键性因子，能调节帕金森病初期炎症和小胶质细胞激活应答。IFN-γ缺陷小鼠能明显抑制小胶质细胞的形态激活以及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶(COX)-2、IL-1β、TNF-α的释放[9]。炎性因子IL-1β、TNF-α能通过增加神经元内活性氧和一氧化氮(NO)的生成。一氧化氮能将自由铁从铁缓冲蛋白、转铁蛋白内释放出来；活性氧和一氧化氮还能激活铁调节蛋白，进而引起二价金属转运蛋白的表达上调，膜铁转出蛋白的表达下降，引起神经元摄铁功能增强，铁转出功能减弱，最终导致神经元内的铁聚积[10]。而细胞内的高铁环境又可以增强激活的小胶质细胞释放IL-1β、TNF-α；铁离子的沉积还能通过活性氧的作用加速α-突触核蛋白的聚集[11]。

1.2 凋亡神经元的触发

目前所知由凋亡的神经元产生的α-突触核蛋白聚集体、神经黑色素(NM)、三磷酸腺苷(ATP)和基质金属蛋白酶-3 (MMP-3)均能激活小胶质细胞[12]。

α-突触核蛋白是帕金森病路易小体的主要组成部分，会被凋亡多巴胺能神经元周围的氧化应激反应诱导硝化并聚集，进一步激活小胶质细胞，促进炎症和氧化应激。有研究使用过表达人类α-突触核蛋白的转基因小鼠模型探索神经胶质细胞对线粒体的特定损伤[13]，并认为这可能是一种潜在的帕金森病发病机制。胃肠道和嗅觉系统的免疫激活能触发α-突触核蛋白的错误折叠和聚集；而神经炎症则促进它迁移至脑部[14]。Watson等检测过表达野生型α-突触核蛋白小鼠的胶细胞激活和前炎性因子释放发现，小鼠1月龄时纹状体出现小胶质细胞激活，TNF-α表达水平增加，5～6月龄时发展至黑质，并发现血清中TNF-α浓度增加；14月龄检测时小胶质细胞依然持续激活；22月龄时外周血液中CD4+和CD8+T细胞水平增加，适应性免疫应答激活[15]。

NM来源于黑质多巴胺能神经元与蓝斑去甲肾上腺素能神经元中儿茶酚胺的新陈代谢，能随着年龄的增加在黑质致密部聚集。在模拟人中脑黑质致密部环境的神经-胶质细胞混合培养体系中[16]，小胶质细胞能够促进NM对多巴胺能神经细胞的损伤作用，NM又能从形态和功能上激活小胶质细胞，促使小胶质细胞产生大量的炎性因子和神经毒性因子，是多巴胺能神经细胞进行性变性的驱动力。Li等发现，过表达α-突触核蛋白SK-N-SH细胞中，NM能与过表达的α-突触核蛋白产生协同作用，抑制细胞的发育能力，增加自由基的产生，扩大α-突触核蛋白的毒性[17]。

胞外ATP是一种嘌呤神经递质。损伤神经元能释放ATP信号，与胶质细胞上的P2Y样G蛋白偶联受体结合[18]，促进小胶质细胞从破损细胞沿趋化性梯度迁移到损伤或炎症部位，刺激TNF-α、IL-1β、iNOS和一氧化氮的释放[19]。Durrenberger等应用微阵列芯片技术研究了P2X7受体通路，认为胞外ATP和活化的星形胶质细胞是激活小胶质细胞并促进其分泌前炎性因子的关键因素[20]。Kim等发现，变性多巴胺能神经元释放的蛋白酶MMP-3对胶质细胞的激活起着重要性作用[21]。对混合培养的中脑神经-胶质细胞使用催化合成的活性MMP-3处理，会刺激胶质细胞活化、炎性因子产生和多巴胺能神经细胞死亡，但MTPT损伤MMP-3-/-小鼠不会导致胶质细胞活化或多巴胺能神经元死亡。

1.3 神经炎症抑制信号分子

虽然小胶质细胞能被许多因素激活，但神经元能产生多种微环境抑制影响，使小胶质细胞维持在一种静息状态；病理损伤下，小胶质细胞激活可能是因为这些神经元抑制信号被阻断[22]。神经元-CD200及其受体CD200R的相互作用是中枢神经系统维持胶质细胞内稳态所必需的。当神经元处于炎症环境时，CD200被抑制，小胶质细胞被激活。近来有科学家证实，CD200-CD200R相互作用是帕金森病神经元变性中的一个致病因素[23]。小胶质细胞还能通过它的受体CX3CR1与抑制信号趋化因子CX3CL1结合，这种抑制信号一旦被解除，小胶质细胞也会被激活[24]。类似的抑制信号还存在于CD22-CD45、CD172A-CD47和ICAM-5-LFA-1之间[25]。帕金森病中这些神经炎症抑制信号分子间的相互作用还有待进一步研究。

2 帕金森病与全身炎症

全身感染和炎症能促进帕金森病神经损伤，加重病症[26]。受伤感染后的全身免疫应答包括先天免疫和获得性免疫。先天免疫应答时，外周单核白细胞和固有组织巨噬细胞分泌前炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-6，以及前列腺素和趋化因子[27]。这些细胞因子能够由多种途径影响脑部，如通过迷走神经、活化的内皮细胞、血管外周巨噬细胞和缺乏血脑屏障(BBB)功能的室周器官。实验显示，全身炎症会使慢性神经元变性动物模型脑部炎症放大，认知障碍和神经变性加速等[28]。由Hawkes研究小组提出的“双击学说”认为，帕金森病运动前期，嗅觉器官和肠神经中α-突触核蛋白聚集被触发，导致抑郁、嗅觉障碍和便秘等前运动症状，然后这种蛋白的聚集会缓慢发展到脑部区域；他们认为这可能与嗜神经病毒有关，并提供α-突触核蛋白聚集、炎症与黑质纹状体退化相关的病理学依据，以此推测全身炎症可能是帕金森病运动前期的致病因素[29]。帕金森病的前期症状比较隐匿，很难进行临床诊断；一旦被临床诊断为帕金森病，则患者脑内纹状体多巴胺含量已经减少至正常水平的20%，运动控制能力也已经开始快速下降。而早期病变涉及非运动区如嗅觉系统，因此嗅觉测试可以为帕金森病早期诊断提供新途径[30]。

2.1 流行病学研究

流行病学研究认为，全身炎症与帕金森病的病因和进程相关[31]。第一次世界大战末期，甲型H1N1流感非常普遍，同时脑炎后帕金森病(PEP，也被称为昏睡性脑炎)也越来越引人注目。这时出生的人患帕金森病的概率增加2～3倍，而所有帕金森病病例中有50%是PEP。PEP与先天性帕金森病有着相同的主要症状，如僵化和动作迟缓，但没有路易小体的形成。Takahashi等证明，H1N1病毒会优先攻击黑质致密部，即帕金森病的最初发病位置[32]。感染高致病嗜神经组织H5N2流感病毒会增加感染后脑病变发展成帕金森病的易感性。柯萨奇病毒、日本脑炎B型病毒、圣路易斯病毒、西尼罗河病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)等其他病毒也被发现与继发性帕金森病相关。对60例日本脑炎病毒患者的研究表明，有16例患者有短暂性的帕金森病特征，19例患者表现出帕金森病症状并有肌张力障碍[33]。另外，病理学和临床证据表明，先天性帕金森病患者的胃肠道敏感性增加，幽门螺旋杆菌感染被认为是帕金森病病情恶化的潜在因素[34]。

2.2 产前炎症

产前感染，如细菌性阴道病(BV)可能成为帕金森病患病的潜在病因。妊娠期间BV患者的绒毛膜羊膜中，脂多糖和TNF-α的水平都会升高；动物实验显示，产前炎症会阻碍典型多巴胺能神经元发育。Ling等对妊娠易感期(胎龄10.5 d)大鼠腹膜注射脂多糖，发现出生21 d的幼年大鼠脑部黑质致密部和腹侧盖区酪氨酸羟化酶免疫反应细胞数量减少，多巴胺能神经元的发育能力降低[35]。另外，还发现多巴胺能神经元的丢失、纹状体多巴胺的减少与纹状体及中脑TNF-α含量增多密切相关。另一个小组研究发现，在子宫里短期接触过脂多糖的大鼠，16月龄(相当于人类被检测到帕金森病症状的平均年龄)时出现多巴胺能神经元丢失，并且前额叶、伏隔核、纹状体、扁桃体、海马体和下丘脑均有典型的多巴胺水平降低和血清素水平降低[36]。产前接触病毒的时间对黑质纹状体多巴胺能神经元的发育及发育成熟后生存能力的影响还有待进一步研究。

2.3 T-淋巴细胞

帕金森病患者的血清检测发现血液中CD4+T细胞水平提高，表明外周淋巴细胞被激活[37]。在帕金森病患者的炎性黑质致密部样本以及MPTP损伤小鼠帕金森病模型中均观察到浸润的CD4+和CD8+T细胞[27]。CD4-/-小鼠对MPTP诱导产生黑质致密部的神经毒性有抵抗性[38]。

Benner等在MPTP损伤小鼠的淋巴结中发现硝化的α-突触核蛋白[39]，认为硝化的α-突触核蛋白可以穿过血脑屏障，进入颈部淋巴结，激活抗原递呈细胞，刺激初始T细胞增殖、分化成为CD4+和CD8+T细胞。使用硝化的α-突触核蛋白片段免疫小鼠也表现出强烈的T细胞和前炎症应答。此外，硝化的α-突触核蛋白会增加神经炎症应答和加速MPTP损伤的神经元变性。Theodore等对α-突触核蛋白与适应性免疫应答和神经炎症应答的关系进行研究发现，小鼠注射AAV2-SYN 4周和12周后，CD68+小胶质细胞的数量增加，黑质B淋巴细胞和T淋巴细胞的渗透性均增加，前炎性因子的表达水平升高[40]。这些研究结果表明，获得性免疫系统与帕金森病的发病机制密切相关。

2.4 血脑屏障

血脑屏障由微血管内皮细胞和其他的神经血管单元(星形胶质细胞、周细胞、神经元和基底膜)紧密连接而成，为脑组织选择性通透营养物质，保护脑组织不受血液中有毒物质的侵害并将脑组织中的有害成分过滤到血液中。血脑屏障渗透性增加和炎性介质浸润进入脑部引起的神经与血管的内稳态破坏，被认为是包括帕金森病在内的多种神经病学疾病的重要发病因素。对帕金森病患者进行正电子放射断层扫描和组织学研究以及MPTP或脂多糖诱导的帕金森病模型研究均显示，神经炎症和血脑屏障渗透性增加引起全身炎性因子浸润都与多巴胺能神经元死亡存在病理学联系[41]。受损的神经元刺激星形胶质细胞高表达血管内皮生长因子，进一步降低内皮细胞紧密连接蛋白Occludin和Claudin-5的表达水平，最终导致内皮细胞血脑屏障渗透性增加[42]。药物如咖啡因干预可以保护血脑屏障，从而减少多巴胺能神经元的丢失[43]。

由于血脑屏障的存在限制药物有效地进入大脑，神经营养因子、基因疗法等治疗方法都面临着如何让其通过血脑屏障的问题。腺相关病毒9能够携带基因药物穿越小鼠的血脑屏障[44]。应用免疫脂质体技术已成功将多种基因载体和寡核苷酸靶向转运至脑内[45]，用以治疗帕金森病。但目前所用病毒和非病毒载体种类有限，而且靶向性也需进一步提高。

3 展望

尽管炎症在帕金森病发病机制中的确切作用还未完全清楚，但临床和动物模型提供大量证据表明了炎症的重要性。

近年来，抗炎药物治疗帕金森病的研究也逐渐受到关注。包括地塞米松、阿司匹林、塞来昔布、米诺霉素、奥美拉唑以及纳络酮等药物对帕金森病的治疗作用已在研究中[46-49]。这些药物大多通过抑制小胶质细胞激活反应，延缓黑质和纹状体多巴胺能神经元进行性丢失，来减慢帕金森病自然病程，改善临床症状。随着帕金森病病理机制等研究的进一步深入，抗炎药物的应用有望成为治疗帕金森病的新策略。

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Inflammation in Parkinson's Disease(review)

YUAN Ting-wei,SUN Fаng-ling,JIANG Ying,et аl.Depаrtment of Phаrmаcology,Xuаnwu Hospitаl of Cаpitаl Medicаl University,Beijing 100053,Chinа

Parkinson's disease is a common progressive neurodegenerative disorder among old people,characterized by progressive loss of dopamine-producing neurons in the substantia nigra pars compacta and accordingly low level of dopamine in the nigrostriatal pathway.Neuroinflammation and even systemic inflammation have been suggested to be involved in the demise of dopaminergic neurons.Anti-inflammatory treatment could protect brain from inflammatory injury and prevent the progressive course of Parkinson's disease,which suggests a potential new strategy for Parkinson's disease treatment.

Parkinson's disease;neuroinflammation;systemic inflammation;review

R742.5

A

1006-9771(2013)07-0640-05

1.科技部“十二五”重大创新药专项(No.2012ZX09102-201-016)；2.国家自然科学基金(No.81173575)；3.国家自然科学基金(No.30740053)；4.北京市自然科学基金(No.7062031)；5.北京市教委科研基地-科技创新平台(No.111219)；6.北京市卫生系统高层次卫生技术人才(No.2011-3-097)。用这两种标记物可以观察帕金森病患者小胶质细胞激活和神经元损伤情况[6]。

2012-09-19

2012-10-13)

1.首都医科大学宣武医院药物研究室，北京市100053；2.三峡大学，湖北宜昌市443002。作者简介：袁廷伟(1987-)，男，湖北宜昌市人，硕士研究生，主要研究方向：神经药理。通讯作者：王文。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.07.012