依达拉奉联合白蛋白治疗脑出血迟发性水肿29例疗效观察

谢行才 李 静 郑振雨

1）河南商丘市第四人民医院神经内科 商丘 476100 2）新乡医学院第三附属医院神经内科 新乡 453003 3）新乡医学院第三附属医院骨科 新乡 453002

2008-06—2012-06收治的620例脑出血患者有29例发生迟发性脑水肿，给予依达拉奉、白蛋白治疗，取得较为满意的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有脑出血患者均符合1995 年全国第4届脑血管病学术会议关于脑出血的诊断标准［1］。出血量50 mL以上患者直接给予微创脑血肿碎吸引流术或开颅清除脑血肿。本组29例，男18例，女11例；年龄38～68岁，平均53岁；所有病例均在发病后24h内入院并行脑CT 扫描确诊，出血量20～50mL；部位：基底节区14例，丘脑10例，脑叶5例；原发性高血压22例，2型糖尿病2例；按多田氏公式计算血肿量，出血量15～20mL 4例，21～30mL 14例，30～40mL 9例，41～50mL 2例。迟发性脑水肿发生时间：脑出血2周后、病情稳定后症状再发加重，复查脑CT 脑血肿无增大及再出血，且血肿逐渐吸收变淡，脑水肿带明显增大。

1.2 治疗方法 所有脑出血患者入院确诊后均常规给予吸氧、对症治疗、控制血压、应用止血药物（发病3h内者）、抗纤溶药物、脱水剂20%甘露醇脱水降颅压，出血量较大者联合应用甘油果糖、呋塞米，并应用营养神经、制酸药物，脑出血破入脑室、蛛网膜下腔者应用钙离子拮抗剂尼莫地平防止脑血管痉挛，压疮护理，24h后复查脑CT 了解血肿有无扩大，排除活动性出血后停用止血、抗纤溶药物。1周后加用活血药物，小剂量开始，逐渐加大剂量。本组29例患者于脑出血2周后、病情稳定后症状再发加重，复查脑CT 血肿无增大及再出血，脑水肿带明显增大。给予加用依达拉奉针30mg＋生理盐水100 mL，1次／12h，用药1～2 周；白蛋白10～20 g，1次／d或隔日1次静滴。

2 结果

2.1 治疗结果 迟发性脑水肿发生后给予加用依达拉奉、白蛋白治疗后28例逐步减轻，于出血3～4周后完全吸收；1例脑叶出血约40mL，加用依达拉奉、白蛋白治疗脑水肿无明显好转，给予微创术清除血肿，脑水肿随血肿的清除迅速减轻。

2.2 不良反应 2 例用药1 周后出现轻度肝功能转氨酶ALT 升高，加用复方甘草酸苷后迅速恢复；1例轻度肾功能异常，BUN、Cr升高，给予对症治疗后迅速缓解，不影响依达拉奉的应用。

3 讨论

原发性脑出血后约2h即可在血肿周围观察到水肿带，是血肿中的血凝块退缩、血清晰出引起。此后由于血肿对周围脑组织的直接压迫等因素引起缺血，导致周围脑组织出现代谢障碍，引起细胞毒性脑水肿，且进行性加重，3～5d达高峰，持续2周左右基本消散吸收。

脑出血后迟发性脑水肿是指脑出血患者2周左右在病情已稳定、症状好转后再发症状加重，复查脑CT 排除再出血，脑血肿无增大，甚至部分吸收消散，脑血肿周围水肿扩大。方岩将其分为3度［2］：（1）轻度脑水肿：水肿的范围为血肿的100%，同侧侧脑室受压，中线结构移位；（2）中度脑水肿：出血侧大脑半球各叶脑水肿，同侧侧脑室受压消失，中线结构明显移向对侧，并可见海马沟回疝的CT 表现；（3）重度脑水肿：在上述基础上伴有对侧大脑半球和脑干水肿。本组29例患者以此标准可分为轻度12例，中度13例，重度4例。临床主要表现为头痛、呕吐、意识障碍加重及肢体运动、感觉障碍、言语功能障碍加重，可出现癫样发作，重度者出现持续性血压升高、中枢性高热，严重时危及生命。迟发性脑水肿是脑出血患者恢复期死亡的主要原因之一。

迟发性脑水肿的发生与出血量无直接正相关，而与部位相关。主要发生于基底节、丘脑等供血不丰富的部位。加大脱水药用量及延长用药时间可降低颅压，并不能明显减轻局部脑水肿。

目前认为引起迟发性脑水肿的因素主要有以下方面：（1）血肿及继发脑水肿对周围脑组织的压迫导致周围组织缺血，存在类似脑梗死周围的“缺血半暗带”，并随水肿的存在而持续存在，随水肿加重而扩大，可由缺血转为坏死。（2）血肿内释放的血红蛋白作为一种毒性介质直接损伤神经元和胶质细胞［3］，血肿释放的凝血酶、血红蛋白及其代谢产物有强烈的致血管痉挛作用引起脑缺血，诱发迟发性脑水肿［4］。有研究指出［5］血肿内凝血酶可持续释放2周，血红蛋白释放可持续2～4周。（3）Yang等［6］研究证实脑出血1h后，血肿同侧脑血流量下降50%以上，对侧下降73%。Mayer等［1］用SPECT、CT 对23例急性ICH 患者动态观察，发现急性期血肿周边血流量明显减少，72h恢复正常，但脑水肿更加明显，认为脑水肿与缺血再灌注有关。（4）脱水剂甘露醇是渗透性利尿药，不能被脑组织代谢。脑出血时血脑屏障破坏，甘露醇可通过破坏的血脑屏障进入血肿，导致甘露醇的局部积聚，形成局部高渗，加重局部脑水肿，继续应用甘露醇可脱水降全脑颅压，不改善血肿局部脑水肿，血肿及其周围水肿带缺少血液循环，甘露醇只能由吞噬细胞缓慢清除，水肿消退速度慢，持续时间长。（5）病程中血压控制不良，血压过高引起高灌注，加重脑水肿，血压低则导致脑低灌注，加重脑缺血。血肿释放的各种毒性坏死物，多种原因导致的脑缺血及缺血再灌注损伤导致大量的血管活性物质、兴奋性氨基酸、大量自由基的释放，引起血管内皮细胞肿胀、坏死，导致血管源性水肿加重，大量自由基导致细胞膜脂质过氧化损伤、蛋白质变性、细胞器变性坏死，溶酶体膜损伤脆性增加及通透性增加，水解酶释放，产生更多的自由基，导致脑细胞的广泛损伤，加重细胞毒性脑水肿。这些因素的综合作用导致了迟发性脑水肿的发生。

依达拉奉是强力的羟自由基清除剂及抗氧化剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶活性，刺激前列环素生成，减少炎性介质白三烯生成，降低自由基浓度，阻断自由基的级联反应，抑制脂质过氧化，抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，减轻细胞毒性及血管源性脑水肿，阻止脑细胞凋亡，促进神经功能的修复。依达拉奉不影响血液凝固、血小板聚集、纤维蛋白溶解和出血时间，不增加出血风险。

白蛋白是人肝脏合成的高度可溶性大分子蛋白质，不易透过半透膜。每日合成约3g，半衰期21d，构成血浆胶体渗透压的80%。应用白蛋白可提高血浆胶体渗透压，减轻血肿周围的脑水肿，半衰期较长，能维持较长时间的脱水作用，作用平稳，停用不易反跳。且有扩容作用，可改善微循环，预防红细胞聚集和微血栓的形成。

依达拉奉、白蛋白已广泛应用于急性脑梗死、脑出血［8］的治疗，取得肯定疗效，我们用于治疗脑出血迟发性脑水肿，取得比较满意的效果，且较安全，值得推广。

［1］中华医学会神经外科学会·各类脑血管疾病诊断要点［J］.中华神经内科杂志，1996，29（6）：379.

［2］方岩.脑出血迟发性脑水肿的临床研究［J］.中国临床医生，2002，30（1）：31-33.

［3］Nakamura T，Xi G，Park JW，et al.Holotransferrin and thrombin can interact to cause brain damage［J］.Stroke，2005，36：348-352.

［4］Xi G，Keep RF，Hoff JT.Mechanisms of brain injury after intracerebral hemorrhage［J］.Lancet Neurol，2006，5（1）：53-63.

［5］Hua Y，Xi G，Keep HF，et al.Complement activation in the brain after experimental intracerebral hemorrhage［J］.J Neurosurg，2000，92（6）：1 016-1 022.

［6］Yang GY，Betz AL，Chenerert TL，et al.Experimental intracerebral hermorrhage：relationship between brain edema，blood flow，and blood brain barrier permeablility in rats［J］.J Neurosurg，1994，87（7）：93-99.

［7］Mayer SA，Ligenlli A，Fink ME，et al.Perilesional，blood flow and edema formation in acute hypertensire intracerebral hemorrhage：a spect study［J］.Stroke，1998，29（9）：1 791-1 798.

［8］陈勇，高林，常娜，等.依达拉奉治疗脑出血的临床疗效观察［J］.中国实用神经疾病杂志，2008，11（6）：104-105.