缺氧对谷氨酸能和GABA能突触传递的影响*

李 晶， 杜永平， 张月萍

(第四军医大学西京医院儿科脑发育研究室，陕西 西安 710032)

缺氧对谷氨酸能和GABA能突触传递的影响*

李 晶， 杜永平△， 张月萍△

(第四军医大学西京医院儿科脑发育研究室，陕西 西安 710032)

突触传递在神经元信号传递过程中发挥重要作用。大量研究证实缺氧引起的突触传递改变参与神经元损伤的病理生理过程。谷氨酸和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)分别是神经系统中重要的兴奋性神经递质和抑制性神经递质，在维持突触传递的兴奋/抑制平衡方面发挥重要作用。因此，本文就缺氧对谷氨酸能突触传递和GABA能突触传递的影响作一综述。

1 缺氧对谷氨酸能突触传递的影响

谷氨酸是神经系统中分布最广泛的一种兴奋性神经递质，在神经元的生长和死亡过程中发挥重要作用。NMDA(N-methyl-D-aspartate) 和AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)是2种谷氨酸递质门控受体亚型，每种亚型都是一种递质门控离子通道，二者介导了脑内大多数快速兴奋性突触传递过程。在脑内许多突触中，NMDA和AMPA受体是共存的。因此，大多数谷氨酸介导的兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential, EPSP)归功于二者的协同作用。

哺乳类动物的神经元对于低氧条件非常敏感，缺氧数分钟内即可导致突触传递的改变。大量脑片上的研究显示，短暂缺氧(1～3 min)可使兴奋性突触传递迅速抑制[1-3]。即使是轻度缺氧，在不影响膜电位的情况下，也会使EPSP显著衰减[2]。而暴露于严重低氧条件下的大鼠海马脑片，在短暂缺氧开始后的数分钟内EPSP会被完全阻断，在复氧后数分钟内恢复正常，并逐渐增强，可持续1 h以上(即长时程增强, long-term potentiation, LTP)[1]。但是，被持续缺氧(1～2 h)完全阻断的EPSP，在复氧后则不能恢复到原来的幅度[4]。在体研究显示，短暂缺氧(90 s)不引起大鼠海马CA1区EPSP的显著改变，但在复氧后1～5 min，EPSP显著增强[5]。

缺氧期间引起的EPSP衰减和复氧后的EPSP增强由不同的受体机制介导。越来越多的证据表明突触前腺苷A1受体介导了缺氧引起的EPSP衰减，这种缺氧性EPSP衰减被认为是缺氧触发的一种神经保护机制[1,6-9]。海马脑片和培养细胞上的研究均发现腺苷A1受体激动剂能增强缺氧诱发的EPSP衰减，而腺苷A1受体拮抗剂能减弱缺氧性EPSP抑制，提示腺苷通过激活A1受体，在缺氧初期使EPSP受到抑制。Coelho等[10]发现缺氧导致的大鼠海马神经元神经末梢A1受体的内化和失敏，伴随EPSP缺氧性抑制的减弱，间接证明了腺苷A1受体在神经元缺氧反应中的抑制作用。最近，Arrigoni等[11]发现在腺苷A1受体敲除的小鼠，其海马CA1区锥体神经元EPSP之缺氧性抑制和复氧后增强均受到阻抑，为腺苷A1受体介导缺氧性EPSP衰减提供了直接证据。此外，海马脑片上的研究还发现GABAA受体激动剂能增强缺氧诱发的EPSP抑制，而GABAA受体拮抗剂能阻抑缺氧性EPSP衰减，提示GABAA受体也参与了缺氧起引的EPSP衰减[7,12]。

复氧后EPSP的LTP与突触前谷氨酸持续释放以及突触后NMDA受体反应增强有关。大量研究表明[1,13-15]，缺氧不久就引起兴奋性轴突末梢持续释放谷氨酸，同时谷氨酸转运体表达水平下降，导致细胞外谷氨酸浓度增高，进而激活AMPA和NMDA受体。AMPA受体激活触发Na+内流，使膜去极化，随之引起电压门控Ca2+通道开放；NMDA受体激活导致Ca2+内流，是钙离子进入细胞的主要途径。由于细胞内钙超载是导致神经元死亡的触发因素，因此NMDA受体被认为在神经元损伤和死亡过程中起关键作用[1,16-17]。

由此可见，谷氨酸受体的过度激活使谷氨酸从一种兴奋性神经递质转变为一种兴奋性神经毒素，使胞内Ca2+浓度升高，触发细胞死亡程序。这一认识引导研究者在谷氨酸受体拮抗剂和钙通道阻断剂中寻找抵御缺氧性脑损伤的神经保护剂。有人发现，在海马脑片上，AMPA受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂可以使缺氧1 h引起的EPSP衰减较好地恢复[2]。也有研究显示NMDA受体拮抗剂、AMPA受体拮抗剂、L型钙通道阻断剂均可阻遏兴奋性毒性反应，降低神经元死亡率[17]。然而，也有阴性的实验结果[1]。

除了谷氨酸受体拮抗剂，还有一些内源性物质对于EPSP缺氧性反应具有调节作用。羟化酶是一种氧感受器，羟化酶抑制剂可抑制NMDA受体活动，对抗缺氧缺血时的谷氨酸兴奋毒性[18]。内源性大麻对缺氧缺血性脑损伤也有保护作用，有研究发现内源性大麻CB1受体拮抗剂AM251能促进氧糖剥夺后神经元EPSP的恢复[19]。此外，在大鼠海马脑片上诱发LTP可降低谷氨酸受体对外源性谷氨酸激动剂的敏感性，即可减轻CA1区神经元对急性缺氧的反应，因而被认为具有神经保护作用。但这种保护作用与AMPA受体无关[20]。可见缺氧对兴奋性突触传递的影响以及缺氧触发的神经保护机制远比我们想象得要复杂得多。

虽然谷氨酸被认为在缺氧性脑损伤过程中起着兴奋性神经毒作用，但最近有研究表明，缺氧缺血的大鼠海马脑片上神经元的兴奋性并没有增强，反而降低[16]。提示神经元本身的兴奋性与兴奋性突触传递之间的关系也应引起关注。

2 缺氧对GABA能突触传递的影响

GABA是神经系统中分布最广泛的抑制性神经递质，介导中枢神经系统中绝大多数的突触抑制。GABAA受体介导Cl-依赖的快速抑制性突触后电位(inhibitory postsynaptic potential, IPSP),GABAB受体介导K+依赖的迟发性IPSP。短暂缺氧不仅抑制兴奋性突触传递，同时也抑制抑制性突触传递，而GABAA受体介导的IPSP对缺氧尤其敏感。大鼠海马脑片上的研究显示，IPSP在缺氧时迅速衰减，甚至比EPSP更敏感。与EPSP对缺氧的反应不同，IPSP在缺氧期间只是衰减，却不消失，复氧后则完全恢复。然而，另有研究显示，GABAA受体介导的电流在缺氧开始后立即显著增加，复氧后48 h显著下降，然后于96 h恢复正常[21]。这可能与缺氧对GABA受体的影响比较复杂有关。

有研究证明，缺氧引起的IPSP衰减是由突触前腺苷A1受体介导的[22-23]。缺血缺氧引起的IPSP抑制可以被腺苷A1受体拮抗剂阻断，外源性腺苷可使IPSC抑制现象重新出现；但腺苷对外源性GABA引起的IPSC无抑制作用。提示内源性腺苷作用于A1受体，通过突触前机制抑制IPSC[22]。另外，腺苷对GABAA受体介导的IPSC的抑制较弱，而对GABAB受体介导的IPSC的抑制较强[23]。但也有人质疑缺氧性IPSP衰减的受体机制，认为海马脑片缺氧时，由于Cl-转运机制障碍，导致GABAA受体介导的快速IPSP平衡电位右移，是IPSP幅值下降的主要原因；而细胞膜的超极化使IPSP驱动力减小，从而强化了IPSP的衰减[24]。

神经递质对其靶神经元的作用效果依赖于受体密度和亲和力[21]。在低氧暴露时，大鼠皮层GABAA受体亲和力上调，持续低氧24 h后，GABAA受体亲和力恢复正常。而在体研究表明低氧引起的GABAA受体结合位点减少反映主神经元的缺失。进一步研究发现缺氧时GABAA受体亚单位的表达模式发生了变化：缺氧后48 h GABAA受体α1亚单位mRNA表达显著下降。α5、β2和γ2mRNA表达也显著下降。这种缺氧引起的GABAA受体亚单位变化可能是突触可塑性机制之一[25]。

除了GABA结合位点外，GABAA受体还存在被某些化学物质调控的其它结合位点。例如：苯二氮卓和苯巴比妥可分别结合到GABAA通道表面的相应位点，通过增加GABAA通道开放的频率和延长通道开放的持续时间，产生更强的突触后抑制效应。有研究表明，地西泮以剂量依赖方式增强GABAA电流，而在缺氧后48 h的NT2-N神经元上，地西泮使GABAA介导的电流进一步增大[25]。此外，孕酮通过间接地增强GABAA受体活动，发挥对氧-糖剥夺的大鼠小脑脑片浦肯野细胞(Purkinje, Pc)的保护作用[26]。另一种调节GABA能突触传递的物质是一氧化氮(nitric oxide, NO)。NO在GABA能突触前和突触后均有表达。缺氧使NO表达增加，而NO表达增加可增强培养的海马神经元GABA能突触传递[27]。

值得注意的是，GABA介导的突触传递在发育中的脑并非抑制性而是兴奋性的[27]。因此，在不成熟的脑组织中，GABA能突触增强不仅不能对抗缺氧导致的高兴奋性，反而会造成神经损伤。有研究表明，围产期缺氧可激发大鼠皮层和海马长期(至少8～9周)的GABA释放增加，丙酮酸盐可通过增强GABA转运体对GABA的重摄取，降低突触间隙GABA水平，发挥神经保护作用[28]。

虽然观点不一，但多数人仍认为GABA释放增加和GABA受体活动增强是应对低氧的神经保护方式。然而，关于GABA的神经保护作用目前研究结果不一。这可能与所研究的脑区不同有关。有大量抑制性传入的神经网络在缺氧损伤时很可能受到GABA的保护，而对于以兴奋性传入为主的脑区则不易获得GABA调节的益处。

3 缺氧时谷氨酸与GABA能突触活动的关系

谷氨酸是GABA的前体物质,在谷氨酸脱羧酶的作用下,谷氨酸脱去羧基,转变为GABA。谷氨酸和GABA介导的兴奋性突触传递和抑制性突触传递是维持神经系统兴奋/抑制平衡的重要基础。已有研究表明兴奋/抑制失衡是缺氧引起神经功能损伤的关键因素[12,28-30]。

缺氧海马脑片上，GABA水平与谷氨酸水平显著相关。当谷氨酸水平高于正常90%时，GABA水平升高46%左右。这种现象应该是一种神经网络拮抗神经元过度兴奋的重要保护机制[29]。支持这一观点的研究资料日益增多，如，GABA释放的量与谷氨酸水平在成熟和不成熟的海马均同步增加[30]；外源性GABA和GABAA受体激动剂均可显著抑制急性缺氧引起的大鼠纹状体谷氨酸释放，GABAB受体激动剂也有类似作用。提示GABA能突触活动增强可抑制缺氧引起的谷氨酸过度释放[12]。

大量实验已证实缺氧预处理可减轻缺氧性神经损伤。研究发现，在急性缺氧预适应条件下，GABA释放增加，谷氨酸释放减少；多次重复急性缺氧可通过突触前机制抑制EPSP幅度。提示缺氧预处理可通过调整GABA能和谷氨酸能突触活动的相对强度而产生神经保护作用[17]。

最近，一项很有临床意义的研究发现，给予新生大鼠苯巴比妥注射，可导致成年后大鼠海马LTP诱导障碍，同时存在空间学习能力的障碍[31]。该研究认为新生儿时期使用苯巴比妥，使GABA介导的抑制活动下调，间接导致了海马锥体细胞的兴奋性，后者有碍于LTP的诱导。也有人认为，围生期GABA介导的高兴奋性干扰了谷氨酸能突触的正常发育过程，降低了谷氨酸受体的表达，因而阻抑LTP的诱导。这一结果再次证明GABA能突触活动和谷氨酸能突触活动有密切的相关性。然而，在缺氧条件下，神经网络中由谷氨酸介导的EPSP和由GABA介导的IPSP的相互关系还远未阐明。这也许可以解释为什么体外研究具有显著神经保护作用的药物在体内却无理想效果。

研究兴奋性突触和抑制性突触活动之间的相互关系需要一个理想的模型。海马和大脑皮层是目前研究突触传递最常用的模型，而组织结构规整、神经环路清楚的小脑却被忽视了[26]。小脑皮层的主神经元Pc同时接受平行纤维和攀纤维两种兴奋性传入的支配，因而更易受兴奋毒作用的影响。另一方面，Pc也接受中间神经元的强大的抑制性输入。因此小脑是一个用来研究兴奋性突触活动和抑制性突触活动间平衡关系的理想模型。人们早已注意到小脑Pc对缺血缺氧性损伤尤其敏感[32]，形态学研究发现谷氨酸AMPA受体拮抗剂NBQX可以保护小脑Pc免受缺血缺氧性损伤[33]；切断攀纤维传入，也可获得类似的效果[34]。而Ardeshiri等[26]在大鼠小脑组织培养的浦肯野细胞上的形态学研究发现，GABAA受体活动增强对氧-糖剥夺引起的神经元损伤发挥显著的保护作用，因此认为小脑皮层是评价兴奋性神经毒和GABA系统神经保护作用的理想模型。

4 耐缺氧动物的突触传递在低氧/无氧环境下的变化

哺乳类动物和其它缺氧不耐受动物，低氧暴露3～5 min即导致离子泵衰竭和兴奋性氨基酸释放，后者加剧能量消耗，使能量消耗速率迅速超过能量产生的速率，导致兴奋毒性细胞死亡，而某些耐缺氧动物却能在无氧状况下生存数天甚至数月[35-38]。

事实上，在正常氧环境下，缺氧耐受动物和缺氧不耐受动物的脑对能量的消耗率相似。但是，在缺氧时，缺氧耐受动物的脑组织具有强大的代谢重组和维持ATP水平的潜力。它们应对缺氧的主要策略是降低代谢率，而代谢抑制的主要机制是减少突触活动[35-36]。缺氧期间，发生于缺氧耐受动物的脑最突出的神经化学变化是GABA水平显著增高，同时伴随谷氨酸水平的下降。如耐缺氧动物鲨鱼处于低氧条件下时，其脑组织谷氨酸释放减少，GABA水平和GABA受体亲和力均增高。这种变化减少了神经元活动和脑能量消耗，是抵御缺氧性脑损伤的重要机制[37-38]。在耐缺氧动物中，GABA水平的增高使神经元膜电位超极化，从而抑制了动作电位的传导，同时也减少了兴奋性神经元膜电位依赖性的谷氨酸释放，而神经元活动抑制产生的低代谢优势在龟和硬骨鱼中已得到证实[39]。因此,在许多耐缺氧物种中，GABA被认为具有神经保护作用。有人认为，在耐缺氧物种的脑组织，GABA/谷氨酸系统作为一个反馈控制系统来调节细胞兴奋性，密切匹配不同氧利用度时的能量消耗[35,38]。

是否所有的耐缺氧动物在缺氧时都能降低神经元谷氨酸水平，目前仍不清楚。不过，近年来已被深入研究的一种神经保护机制是改变GABA和谷氨酸的平衡：显著增加GABA水平，同时维持或降低谷氨酸释放；而对于缺氧耐受动物之GABA受体位点的功能分析将有助于神经保护药物的筛选[36,38]。

5 结语

综上所述，缺氧引起的谷氨酸能和GABA能突触传递均发生了显著的改变，其变化过程涉及突触前递质释放和复杂的突触后受体机制。多种内源性物质对二者的缺氧反应具有调节作用。谷氨酸能突触和GABA能突触之间的平衡关系是决定缺氧性脑损伤的关键。与哺乳类动物相比，缺氧耐受动物在缺氧时最突出的表现是GABA水平显著增高，并伴随谷氨酸水平的降低。因此，通过调节谷氨酸/GABA系统，有效降低组织代谢率，应是未来寻找缺氧性脑损伤保护剂的方向之一。而小脑因其独特的环路构造，可能成为一个研究突触传递兴奋/抑制平衡的理想模型。

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EffectsofhypoxiaonglutamatergicandGABAergicsynaptictransmission

LI Jing, DU Yong-ping, ZHANG Yue-ping

(BrainDevelopmentLaboratoryofPediatricsDepartment,XijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China.E-mail:ypzhang@fmmu.edu.cn;ddyypp@fmmu.edu.cn)

Neurons in the mammalian central nervous sysytem (CNS) are highly sensitive to the availability of oxygen. Hypoxia alters synaptic transmission in a few minutes. Both glutamatergic and γ-aminobutyric acid (GABA)ergic synaptic transmissions respond to hypoxic exposure with prominent modification. Glutamate receptors, GABA receptors, adenosine receptor, and some endogenous neuromodulators are involved in the preservation of neuron function. Since the neuroprotection in all hypoxic tolerant species examined so far relies on significant increase in GABA and decrease in glutamate, it may be an important strategy to make a moderate balance of glutamate/GABA synaptic transmission against hypoxic insults.

缺氧； 突触传递； 谷氨酸； γ-氨基丁酸

Hypoxia; Synaptic transmission; Glutamic acid； γ-aminobutyric acid

R329.21

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.02.033

1000- 4718(2013)02- 0371- 05

2012- 08- 24

2012- 12- 12

国家自然科学基金资助项目(No. 30871029)

△通讯作者 张月萍Tel: 029-84773367; E-mail: ypzhang@fmmu.edu.cn; 杜永平 Tel: 029-84771307; E-mail: ddyypp@fmmu.edu.cn