VDAC1与Aβ和磷酸化tau蛋白的异常相互作用引起阿尔茨海默病患者线粒体功能障碍

为了探讨电压敏感性阴离子通道蛋白1(voltage-dependent anion channel 1 protein，VDAC1)与淀粉样β蛋白(Aβ)和磷酸化tau蛋白之间的关系在阿尔茨海默病(AD)发病机制中的作用，Manczak等测定了AD患者、非AD对照者和Aβ前体蛋白(APP)转基因小鼠(6、12和24月龄)大脑标本中的VDAC1水平，并用来自AD患者、非AD对照者、APP小鼠、APP/PS1小鼠和3XTg.AD小鼠的皮层组织研究了VDAC1分别与Aβ(单体和寡聚体)和磷酸化tau之间的相互作用，还比较了突变APP/Aβ诱导的线粒体功能障碍在APP小鼠与非转基因野生型小鼠的区别。他们发现:与非AD对照者相比，AD患者大脑皮层组织中的VDAC1水平随病情加重日渐增高;6、12和24月龄的APP转基因小鼠大脑皮层VDAC1水平显著高于相应月龄的对照野生型小鼠。AD患者、APP小鼠、APP/PS1小鼠和3XTg.AD小鼠的大脑皮层中的Aβ和磷酸化tau蛋白均存在与VDAC1的相互作用。与野生型小鼠相比，APP小鼠体内线粒体功能障碍的病变随年龄增长而逐渐加重。作者推测，VDAC1与Aβ和磷酸化tau蛋白的异常相互作用所形成的复合物可能堵塞线粒体的孔隙结构，这或可说明AD发病机制中线粒体功能障碍的原因。降低VDAC1、Aβ和磷酸化tau蛋白的水平可减少VDAC1与APP之间、VDAC1与Aβ之间和VDAC1与磷酸化tau蛋白之间的异常相互作用，以维持线粒体孔隙的正常开放和关闭，使线粒体向神经终端供应ATP，促进突触和认知功能的改善和恢复。