老年功能性肠病12年随访演变及其预后因素

季洪赞 许卫君 潘士勇 吴晓尉 孙 泉 许小兵 张晓华 赵文新 于正洪 汪芳裕(南京军区南京总医院消化内科，江苏 南京 000)

老年人功能性肠病(FBD)发生率较高，最新资料显示已经达到53%，且75岁以上老年高血压患者更高。FBD疾病变迁往往同时罹患大肠息肉、大肠癌。老年人FBD同时伴有高血压等多种基础疾病，合并不同程度的并存临床情况(ACC)，即靶器官损害(TOD)〔1〕。ACE基因多态性DD型基因与心脏疾病、脑血管疾病等靶器官损害相关〔2，3〕。近年来临床研究发现:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物对高血压合并靶器官损害有保护作用〔4〕。本研究通过随访老年人FBD的变迁，探讨老年人大肠息肉、大肠癌的危险因素及其口服降压药物ACEI的靶器官保护作用〔5〕。

1 资料与方法

1.1 病例选择 病例来自1997年2月至2009年2月住院或门诊病人，诊断标准均按罗马Ⅱ功能性肠病标准〔6〕，并除外继发性FBD及相关疾病。临床包括肠易激综合征、功能性腹胀、功能性便秘及功能性腹泻共符合入选标准145例，其中肠易激综合征(C1)组35例，男28例，女7例，年龄65～87岁，平均(76.53±8.37)岁;病程2～26年，平均(9.05±6.99)年;功能性腹胀(C2)组24例，男19例，女5例，年龄65～87岁，平均(77.23±7.84)岁;病程5～36年，平均(9.37±8.23)年;功能性便秘(C3)组57例，男47例，女10例，年龄65～88岁，平均(77.37±6.18)岁;病程4～36年，平均(10.44±6.25)年;功能性腹泻(C4)组29例，男22例，女7例，年龄65～87岁，平均(77.17±6.18)岁;病程2～36年，平均(9.99±8.17)年。合并高血压ACC按照2004年中国高血压防治指南(实用本)诊断标准〔7〕，按照序数选择无FBD，无严重高血压病史，亦无恶性肿瘤、肺部疾病及继发性高血压等为对照(C)组，共74例(男52例，女22例)，年龄在65～85岁之间，平均(76.68±6.41)岁。各组年龄、性别、病程相差不显著(P＞0.05)，显示各组的可比性。各组随访均详细记录病史、体格检查，做血、尿、便和常规肝、肾功能、多肿瘤蛋白芯片等指标;辅助检查:B超及全腹部CT、电子结肠镜等检查，排除胃肠及胃肠外疾病诸如胆道疾病、胃肠胆道系统手术后、帕金森病、轻度重症肌无力、重症缺血性脑血管等疾病引起肠道障碍的疾病患者。

1.2 随访办法 采用年度常规住院或门诊常规例行体检、军队系统患者上门巡诊、干休所医师协助等方法，按照3年为一短期时间随访段，六年为一中等随访时间段，分别详细记录临床检验、检查指标。

1.3 方法入选患者分别按照三个年龄段65～74岁、75～84岁、＞85岁;男、女性别;口服ACEI类药物(卡托普利、福辛普利、苯那普利)和非ACEI(钙拮抗剂、利尿剂、肾上腺素能类药物)2年以上;有无合并高血压;高血压ACC〔7〕，等进行分组队列观察及大肠息肉、大肠癌的危险因素相关分析。高血压ACC是指:心脏疾病是指:心肌梗死史、心绞痛、冠状动脉血运重建及充血性心力衰竭等有其一者;肾脏疾病即:肌酐(Cr)＞133 μmol/L，但 ＜175 μmol/L;外周血管疾病即:B 超发现下肢血管粥样斑块;视网膜病变:出血或渗出，视乳头水肿。

1.4 ACE基因多态性 分别于2000年、2004年使用多聚合酶链反应方法检测389例老年患者〔2，3〕，观察组268例，对照组121例，其中219例符合观察组(145例)、对照组(74例)入选随访12年的标准，进入随访观察队列，检测ACE第16内含子中长度为287 bp碱基片段的插入/缺失(I/D)情况，正义链引物:5'-CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT-3';反义链引物:5'-GATGTGGCCATCACATTCGTCAGA-3'。出现190 bp一条区带者为缺失纯合型(DD);出现490 bp一条区带者为插入纯合型(II);出现190、490 bp两条区带者为插入/缺失杂合型(ID)。

1.5 统计学处理 随访及统计方法:随访采用门诊、住院复查、电话及书信进行。随访时间以月为计算单位，单因素分析各变量与危险因素关系采用Log rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型进行。数据资料用数字表示，用R×C表的χ2检验比较，有意义P值精确至小数点后二位。数据处理采用Microsoft Excel 2003统计软件进行。

2 结果

2.1 随访期间大肠息肉检出率 145例老年FBD观察组及74例无FBD老年对照组(C组)12年随访结果显示:观察组C1～C4组的大肠息肉总检出率为31.03%，高于 C组的8.11%(P＜0.01);观察组C1～C4组的大肠息肉检出率分别为20.00%、45.83%、29.82%、34.48%，均高于C组，其中C2～C4组分别与C组相比均具有显著差异(P＜0.01);C2组大肠息肉检出率高于C1组(P＜0.05);观察组C1～C4组的大肠癌总检出率为13.79%，高于C组4.05%(P＜0.05);观察组C2～C4组的大肠癌检出率分别为16.67%、8.77%、34.48%，高于C组，其中C2、C4组与C组相比均具有显著差异(P＜0.01)。

2.2 生存分析 所有患者来自固定有组织的居所，所有389例老年患者，观察组268例，刨除其他疾病死亡、缺资料元素等失随访患者，入选统计145例，失随访率为45.90%(123/268)，对照组121例，失随访率为47.11%(57/121)，入选统计74例。观察组C1～C4组共145例的大肠息肉、大肠癌的总检出率:第二个6年高于第一个6年，其中第二个6年的大肠息肉的总检出率为20.00%，既高于同期C组的4.05%(P＜0.01)，又高于第一个6年的C1～C4组大肠息肉总检出率11.30%(P＜0.01)。第二个6年的C2～C4组的肠道息肉检出率分别为33.33%、21.05%、20.69%，既高于同期 C组(P＜0.01)，又高于同期C1组(P＜0.01)，第二个6年的C4组大肠癌检出率为24.14%，分别高于同期C组(4.05%)、C1组(2.86%)和C3组(7.04%)，均具有统计学意义(P＜0.01)。

2.3 第3个5年大肠息肉检出率 随访的第3个3年，观察组C1～C4组的大肠息肉总检出率为11.72%，高于同期C组的1.35%(P＜0.01)，同时也高于第一个3年的C1～C4组的大肠息肉总检出率4.83%(P＜0.05);第3个3年C2组的大肠息肉检出率(20.83%;5/24)既高于同期C组(1.35%;1/74)(P＜0.01)，又高于同期C1组的2.86%(1/35;P＜0.01)。

2.4 第4个3年大肠息肉检出率 随访的第4个3年，观察组C1～C4组的大肠息肉总检出率为8.28%，高于第一个3年的4.83%(P＜0.05)，同期C4组的大肠癌检出率为13.79%，高于同期C组的1.35%(P＜0.01)。

2.5 各年龄段大肠息肉检出率 在65～74岁、＞85岁年龄段的大肠息肉检出率分别为26.88%和35.00%，明显高于75～84岁年龄段的13.95%(P＜0.01)。所有观察对照219例中，其中177例合并高血压病，90例口服血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，其大肠息肉检出率为11.11%，明显低于87例口服非ACEI类降压药患者，其大肠息肉检出为的34.48%(P＜0.01)。

2.6 ACEI类降压药对大肠息肉检出率的影响 在罹患高血压应用ACEI类降压药组随访中，ACE基因的DD基因型的大肠息肉、大肠癌罹患率为16.09%和11.49%，低于应用非ACEI类降压药组ACE基因的ID(60.71%、32.14%)，均具有统计学意义(P＜0.01)。观察组、对照组共219例老年患者，高血压检出率达80.82%(177/219)，高血压ACC的检出率达77.97%(138/177)，高血压ACC的老年患者138例，大肠息肉、大肠癌检出率分别为27.54%、12.31%，均高于高血压无ACC的老年患者，但无统计学意义(P＞0.05)。

2.7 多元线性逐步回归分析 以年龄段、性别、口服ACEI、非ACEI、有无高血压、高血压ACC、ACE基因型作为自变量，以大肠息肉、大肠癌发病率下降值作为因变量进行多元逐步回归分析。结果表明:口服ACEI类降压药与大肠息肉、大肠癌发病率下降值有关，ACE基因型的DD基因型大肠息肉、大肠癌发病率下降幅度最大，提示在长期服用ACEI类降压药的高血压罹患大肠息肉、大肠癌老年人群中，ACE基因型为DD基因型的患者，长期服用ACEI类降压药，更易于保护肠道功能，降低大肠息肉、大肠癌的检出率。

3 讨论

FBD的研究发展很快，2006年6月公布修订的功能性胃肠病罗马标准(罗马Ⅲ)认为，尽管功能性胃肠病不如器质性疾病那样被病理学家证实，但是FBD的动态变化及其演变过程，进展为器质性肠道疾病给患者带来异常痛苦〔8〕。腹痛、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘是老年期常见的消化道症状，这些症状严重影响到老年人的日常生活。一般而言，在进行常规结肠镜筛查中，往往检出大肠息肉、大肠癌等器质性疾病，在临床上老年人起病很隐匿，临床表现不典型，故将病人诊断为“功能性”症状而进行对症治疗，临床上误诊并不鲜见〔1，9，10〕。FBD 直接影响老年人的生活质量，它既是老年人肠梗阻、肠道良、恶性肿瘤的致病基础，又是老年人心脑血管疾病诱发因素〔1〕。

高血压是老年期常见疾病，老年FBD患者由于年龄大、病程长、合并高血压致左室肥厚、血肌酐轻度升高、微量蛋白尿排泄增加等靶器官损害，涵盖多学科已日益被人们所重视〔11〕。前期作者研究显示，积极干预患有FBD合并高血压的老年患者，其高血压检出率亦有所下降〔12〕。本研究提示，老年人合并高血压ACC罹患大肠息肉、大肠癌检出率高于无ACC的高血压合并FBD的老年患者，老年人FBD、高血压ACC是其罹患大肠息肉、大肠癌危险因素之一。高血压ACC反应老年高血压患者全身脏器功能减退〔1，13〕，同样可能会引起病变致肠道功能损害，老年高血压常伴有不同程度的靶器官损害，高血压的发病机制除与肾素-血管紧张素系统(RAS)有关外，还与中枢神经系统兴奋、抑制失调有关，FBD发病机制与腹腔交感神经节及中枢神经系统的RAS功能障碍有关。老年人FBD早期往往因不影响日常生活，或者片面改善生活习惯或滥用导泻剂、止泻剂等延缓就诊。及时中止甚至逆转FBD的临床症状，既可能早期发现大肠息肉、大肠癌，又可以防止老年人FBD促进高血压ACC进展至靶器官功能严重损害。肿瘤与高血压存在部分共同的发病机制，即肿瘤的促血管生成与RAS系统有关，高血压的发病机制与RAS系统活跃有关，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是目前广泛应用的降压药物，在20余年的应用过程中，陆续发现其有多种独特的治疗作用，近年来，ACEI类药物抗肿瘤作用引起了广泛的关注〔14，15〕。本研究结果表明，长期服用血管紧张素转化酶抑制剂不仅能有效降低血压、有效逆转或减轻靶器官损害，从而降低老年人大肠息肉、大肠癌的发病率。与既往有关ACE基因多态性与高血压靶器官损害逆转的相关性临床研究、比较既往医学实验研究结果一致〔16～18〕。Sasaki等〔19〕研究发现ACE基因型不同的靶器官损害患者用ACEI治疗时疗效不尽相同，ACE基因为DD型的高血压患者，其靶器官逆转程度显著高于ID和II型，与本研究结果相似。本研究对ACEI治疗老年人高血压罹患大肠息肉、大肠癌的研究中也得出相同的结论，即ACE基因为DD型的患者降低大肠息肉、大肠癌发病率更为有效。本研究显示，功能性腹胀、功能性腹泻较肠易激综合征、功能性便秘更易罹患大肠息肉，功能性腹泻罹患大肠癌较高，老年人FBD中更应警惕功能性腹胀、功能性腹泻。

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