卒中相关性肺炎研究进展

吴继祥，承欧梅

感染是卒中患者常见的并发症之一，卒中后感染发生率高达30%，其中肺炎发生率为10%［1］。卒中后肺炎与患者预后有着紧密联系，是致死的主要原因之一。Hilker等［2］在2003年首先提出了卒中相关性肺炎 (SAP)的概念，强调此类肺炎的发生、发展、转归和某些危险因素以及卒中后机体的各个器官功能有密切关系。既往的研究多集中在卒中相关性肺炎的危险因素上，主要包括老龄、吞咽困难、神经功能缺失、合并某些慢性疾病〔慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)、糖尿病等〕等［3-4］。2005 年 Meisel等［5］提出中枢神经系统损伤介导的免疫缺陷综合征 (CIDS)，这可能是卒中相关性肺炎发生的重要机制。本文就卒中相关性肺炎的发生机制及相关危险因素进行分析及综述，以期对卒中相关性肺炎的防治起到指导作用。

1 CIDS可能是卒中相关性肺炎的重要机制

2005年Meisel等［5］发现中枢神经系统损伤后可引起免疫系统和中枢神经系统的正常调节失衡，导致继发性的免疫缺陷，这种由急性中枢神经系统损伤引起的免疫缺陷被称为CIDS。研究表明，CIDS可使中枢神经免受或少受免疫系统攻击，可能是中枢神经系统的一种保护机制，但却在更大程度上增加了卒中后全身感染的风险［6］。

Offner等［7］通过动物实验证实卒中存在免疫抑制，卒中后早期 (6～22 h)小鼠脾脏及血中CD4+、CD25+调节T细胞、巨噬细胞明显升高。卒中后96 h，脾脏及胸腺发生萎缩，脾脏细胞数量减少约90%，血液和脾脏内B细胞减少至30%(正常B细胞比值约60%)，T细胞和自然杀伤细胞 (NK细胞)等免疫细胞数量减少，肿瘤坏死因子α(TNF-α)和γ干扰素 (INF-γ)等细胞因子水平降低。同时，CD4+T细胞功能下降，T细胞应答减弱，血液中的CD11b+VLA-4-的单核/巨噬细胞增多，促凋亡细胞 (膜联蛋白V+和TUNEL+凋亡细胞)增加，引起广泛的淋巴细胞凋亡。另外，过多的调节细胞抑制免疫监视和效应T细胞的清除作用。这些免疫细胞及细胞因子数量的变化都使外周免疫处于抑制状态。

Dirnagl等［8］进一步研究认为，卒中后中枢神经系统主要通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质 (HPA)轴和自主神经系统两种途径作用于免疫系统，引起HPA轴及交感神经系统过度兴奋，致免疫细胞数量减少、功能下降和细胞因子水平改变，发生CIDS。Walter等［9］通过临床研究证实了CIDS的存在，并强调机体免疫抑制程度与脑梗死面积相关，梗死面积愈大，血中肾上腺素、去甲肾上腺素水平愈高，中性粒细胞计数愈高，血中T淋巴细胞计数愈低，这也证实了CIDS的发生可能是通过HPA轴作用于免疫系统引起的。

因此，CIDS是卒中相关性肺炎的主要机制，卒中后免疫抑制程度越重，卒中相关性肺炎的发生率越大，预后越差。

2 卒中相关性肺炎的危险因素

2.1 高龄 随着年龄的增长，卒中相关性肺炎的发病率随之增长［10］，这不仅与老年人肺部的生理性改变有关，也与年龄相关性免疫缺陷有关［11-13］。前者导致卒中患者局部抵抗力低下，易被病原菌入侵引起呼吸系统感染，而后者致患者体内CD4+T细胞及CD8+T细胞等数量减少，功能低下，机体体液免疫及细胞免疫功能均减低，使机体对细菌的易患性增加，增加了老年人肺炎发生率。

2.2 吞咽困难 合并吞咽困难的卒中患者肺炎发生率明显高于无吞咽困难患者［14］。Rofes等［15］认为，卒中可引起延髓中枢受损 (如Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经及孤束核受损)，引起延髓麻痹或双侧皮质脑干束受损致舌肌、咽喉肌活动受限，最终导致喉前庭关闭及食管括约肌开放时间延长，这种延迟的吞咽反射引起吞咽困难易造成误吸，使吸入性肺炎发生率增加，同时，吞咽困难引起的营养失调亦是肺炎发生的危险因素。

2.3 神经功能缺失 美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)不仅在一定程度上反映了卒中的严重程度，也是预测卒中后肺炎的指标之一。发生卒中相关性肺炎患者NIHSS高于未发生卒中相关性肺炎患者，且NIHSS越高，肺炎的发生率越高，病死率也越高［16］。最近研究发现，卒中的病灶大小亦可作为评估卒中后肺炎发生率的指标之一，这可能是由于脑梗死病灶的大小与卒中后淋巴细胞减少程度及单核细胞功能紊乱及辅助T淋巴细胞减少密切相关［17］。

2.4 慢性疾病 研究表明COPD及糖尿病均是卒中患者发生肺炎的独立危险因素［3-4］。Lange等［18］研究表明，COPD 是肺部感染发生的危险因素，且肺部感染的发生率随COPD病情的加重而升高。

糖尿病患者由于存在内分泌紊乱及某些急慢性并发症，机体的防御功能显著降低，对病原菌的易感染性较非糖尿病患者明显提高。另外研究表明，1型糖尿病和2型糖尿病均是肺炎发生的危险因素，且随着糖尿病病程的延长，肺炎发生危险度(RR)随之增加 〔RR=1.37，95%CI(1.28，1.47)〕，这与糖尿病导致的微血管病变引起的肺血管基底膜及呼吸上皮损伤有关［19-20］。

3 卒中相关性肺炎的防治策略

3.1 积极治疗慢性合并症的同时处理卒中后并发症 年龄是无法改变的因素，因此，在积极治疗COPD及糖尿病等慢性疾病的同时，应积极处理吞咽困难、意识障碍等卒中并发症。对卒中患者进行早期的吞咽功能评定并积极予以吞咽肌功能训练及神经电生理刺激，可在一定程度上减少卒中相关性肺炎的发生［21-22］。鼻饲饮食是治疗吞咽困难的有效方法，但有研究表明鼻饲饮食可在一定程度上增加肺部感染的概率，所以至今仍存在一定争议［21，23］。

3.2 针对卒中后免疫抑制的防治策略 基于卒中相关性肺炎的CIDS发生的主要机制，阻断HPA轴或交感神经系统过度兴奋，如给予β肾上腺素受体阻滞剂如心得安阻断交感神经系统兴奋性，或给予糖皮质激素受体拮抗剂如美服培酮(Ru486)可阻断HPA轴，引起糖皮质激素分泌减少，动物实验发现可改善淋巴细胞减少症及单核细胞功能紊乱，从而治疗卒中后免疫缺陷，可以减少卒中相关性肺炎的发生［24］。另有研究报道，高选择性免疫抑制剂FTY720可明显减轻大脑中动脉闭塞小鼠脑梗死面积及程度 〔(45.4±22.7)mm3与 (84.7±23.6)mm3，P=0.001〕，却不增加肺炎的发生率［25］。因此，针对性减少免疫系统对脑组织的免疫反应来达到脑保护目的而同时不降低外周免疫功能将是以后临床研究的重要方向。

3.3 预防性使用抗生素存在争议 2004年进行的动物模型实验表明，预防性使用抗生素可显著降低卒中小鼠的病死率及改善预后［26］。2008年进行的曼海姆脑卒中感染研究 (MISS)发现预防性使用美洛西林和舒巴坦组较对照组患者平均体温显著降低，可有效降低感染发生率 (50% 与90%，P＜0.05)，并可改善患者预后，支持预防性使用抗生素［27］。同时在2007年进行的PANTHERIS实验中预防性服用莫西沙星可显著降低卒中患者肺炎的发生率 (实验组17.1% 与安慰剂组41.9%，P=0.032)［28］。而 Chamorro 等［29］进行的 ESPIAS(Early Systemic Prophylaxis of Infection After Stroke)随机双盲研究认为，预防性使用左氧氟沙星并不能有效降低卒中后感染的发生率。ESPIAS实验结果与PANTHERIS和曼海姆脑卒中感染研究的结果不一致，可能是由抗生素种类选择、患者选择、抗生素剂量和持续使用时间的差别引起，因此，需更多的临床试验明确预防性使用抗生素的可行性。

4 小结

综上所述，卒中相关性肺炎是卒中最常见的并发症之一，也是卒中患者死亡及预后不佳的主要原因。CIDS被认为是卒中相关性肺炎的主要发生机制之一，同时，高龄、吞咽困难、神经功能缺失及卒中合并其他基础疾病 (如COPD、糖尿病等)等危险因素促进了卒中相关性肺炎的发生、发展。针对卒中相关性肺炎危险因素及发生机制，积极处理卒中后并发症是预防卒中相关性肺炎的重要临床治疗方法;动物实验研究表明β肾上腺素受体阻滞剂等药物通过干预CIDS，可以有效防止卒中相关性肺炎的发生，有望成为未来临床研究方向;而预防性给予抗生素的可行性目前仍有待商榷。

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