冠心病相关的趋化素研究进展

赵青综述，张抒扬审校

随着医学研究的不断深入，人们发现，原先仅被视为能量储备库的脂肪组织还承担着极其重要的内分泌功能。它们所产生的大量生物活性因子可破坏代谢稳态，激活全身炎症反应，从而启动和推进糖尿病、动脉粥样硬化等多种疾病的发展，使心脑血管事件风险显著提高［1］。因此近年来，脂肪组织和脂肪因子的炎症效应受到了越来越广泛的关注。

1 脂肪组织与趋化素

脂肪组织主要分布于皮下和脏器周围，其中皮下脂肪所占比例最大，并很大程度上决定了循环脂肪因子浓度。目前多项人群研究表明血清脂联素［2］、瘦素［3］、抵抗素［4］、内脏脂肪素［5］等脂肪因子水平与代谢综合征及动脉粥样硬化的发生显著相关［6］，有学者提出所谓“免疫内分泌”的概念，认为人类脂肪细胞同时具有免疫功能，可表达多种细胞因子并参与炎症细胞的激活和募集［7］。

趋化素(Chemerin)是近年才被纳入脂肪因子家族的新成员，其体内受体为趋化样因子受体1，是一类已经证实的抗原呈递细胞趋化因子。研究证实，chemerin与其受体均主要存在于脂肪组织、抗原呈递细胞及肝脏细胞等，可调节脂肪细胞分化，且血清chemerin浓度与肥胖及脂代谢紊乱相关。Goralski等［8］发现，体外培养的小鼠胚胎前脂肪细胞可通过自分泌或旁分泌形式产生chemerin，一方面激活细胞内的下游信号通路，调节葡萄糖转运蛋白-4、脂联素和瘦素等表达以影响糖脂代谢，另一方面则趋化树突状细胞或巨噬细胞促进局部炎症反应;敲除小鼠体内chemerin或受体基因可阻断小鼠胚胎前脂肪细胞分化，改变成熟脂肪细胞的代谢功能，减少体脂储量。

人群研究证明，血清chemerin水平与诸多炎症因子间存在正相关性，而肥胖及代谢综合征患者体内的慢性低级别炎症反应则是 chemerin 的强烈刺激因子［9］。Catalán 等［10］对比了肥胖［体重指数=(45.4±1.3)kg/m2］患者及体型正常者［体重指数=(20.4±0.8)kg/m2］的代谢指标后发现，血清chemerin浓度与C-反应蛋白、血管性血友病因子、纤溶酶原激活物抑制物1、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1水平高度相关(P＜0.001)，但在校正了体重指数后该关联则不复存在。不少学者提出空腹状态下血清chemerin浓度可作为健康男性胰岛素抵抗程度的生物学标志，有利于代谢综合征的早期诊断和干预，而减轻体重则能显著降低血清chemerin水平［11］。

2 趋化素与冠心病

代谢综合征和全身炎症反应状态是动脉粥样硬化及冠心病的发生基础。基于Chemerin对代谢通路及炎症激活的影响，研究者试图将其作为指示动脉粥样硬化及冠心病早期改变的血清学标记物。国内学者通过对冠状动脉(冠脉)造影诊断的239名冠心病患者和191名非冠心病患者进行对比后发现，冠心病组患者的血清chemerin浓度显著高于对照组(P=0.011)，并且在校正了年龄、性别及其他传统冠心病危险因素后仍然成立。进一步条件分析显示chemerin水平与患者的胰岛素抵抗、代谢紊乱状态及冠脉病变血管数目显著正相关(P均＜0.05)，因此研究者将血清chemerin视为代谢紊乱和动脉粥样硬化之间的新链接［12］。但Lehrke等［13］将胸痛患者的冠脉计算机断层扫描血管造影表现与血清脂肪因子水平建立线性回归后却发现，chemerin水平与冠脉斑块负荷(r=0.16，P=0.006)及非钙化斑块数目(r=0.14，P=0.02)仅存在微弱关联，并且在对传统心血管危险因素进行校正后便失去显著性(P分别为0.11和0.22)。他们指出血清chemerin虽然可促进代谢综合征患者冠脉粥样斑块的形成，但这种影响多建立在传统的冠心病危险因素上。因此，尽管chemerin的循环浓度可独立预测代谢综合征患者发生冠心病的风险［14］，却不能准确地评估冠脉病变程度。

在此基础上，研究者试图寻找chemerin对心血管的其他作用方式，并发现内脏脂肪具有特殊的生物学活性，除了通过内分泌形式影响全身，还可直接作用于周围组织，引起局部炎症反应，并且这种旁分泌效应对于心血管疾病的影响更为突出［15］。而心外膜脂肪组织正是内脏脂肪中特殊的一类，虽然仅占全身脂肪重量的0.02%，却覆盖了成年人心脏表面80%的面积。由于心外膜脂肪与冠脉及心肌之间缺少纤维膜的阻隔作用，局部产生的炎症介质及脂肪因子可通过“由外入内渗透影响”的模式，或经由滋养血管通路进入血管内膜，破坏内皮功能，促进慢性炎症反应及动脉粥样硬化，增加斑块不稳定性，而未被脂肪覆盖或由心肌桥与其分隔的冠脉节段则可避免相关病变［16］。研究还进一步证实了冠心病的发生与心外膜脂肪中高炎症因子水平及较多巨噬细胞浸润［17］相关，而心脏彩超测得的心外膜脂肪厚度则主要受体重指数影响［16］。Iacobellis等［18］通过活检证实肥胖患者心外膜脂肪厚度与心脏舒张充盈受损及心房扩张相关，原因在于心外膜脂肪不仅增加了心脏负荷，同时可能通过阻断胰岛素信号通路、影响能量代谢等损害心脏结构和功能［19］。

为了明确心外膜脂肪中chemerin表达与冠心病的关系，Spiroglou等［20］对人类主动脉旁、冠脉周围及心尖外膜脂肪组织进行免疫组化染色，明确了多种脂肪因子在上述组织均有表达，并且除脂联素外，多数因子还可表达于血管粥样硬化损伤部位的平滑肌细胞及泡沫细胞。主动脉粥样硬化程度与其周围脂肪中chemerin表达量正相关;冠脉粥样硬化亦与心外膜脂肪表达的chemerin水平相关。国内学者对比分析了汉族人群中冠心病及非冠心病患者后亦证实，冠心病组患者心外膜脂肪中测得的chemerin信使核糖核酸 (mRNA)及蛋白量均显著高于皮下脂肪组织，其chemerin mRNA表达水平与冠脉病变严重程度 (r=0.365，P＜0.05)、体重指数(r=0.305，P＜0.05)及空腹血糖(r=0.334，P＜0.05)等正相关，并且这种关联性在校正了其他冠心病危险因素后仍然存在。而非冠心病组则不存在上述关系。此外，冠心病组患者心外膜脂肪中chemerin及肿瘤坏死因子-α的 mRNA表达量显著高于非冠心病组，而血清chemerin浓度在两组间则不具有差异性，与冠脉病变程度相关性也均不显著［21］。

因此，循环chemerin水平并不能指示冠脉粥样硬化的全貌，其在心外膜脂肪中发挥的局部效应对于粥样病变进展具有重要意义。该因子一方面可趋化炎症细胞，加重局部炎症反应，破坏血管内膜;同时减少一氧化氮产生，影响内皮功能，并且可能进一步破坏已有斑块的稳定性;另一方面则能促进脂肪细胞分化、降低脂肪细胞及骨骼肌细胞的胰岛素敏感性，增加内皮下脂质堆积及斑块形成;此外还能促进血管平滑肌细胞的增殖、迁移和凋亡，通过新生血管加速脂肪细胞扩增，产生更多脂肪因子及炎性介质。从而便形成了自我促进、不断进展的循环过程［22］。

3 基于趋化素的诊断治疗

Chemerin为代谢综合征早期的敏感标记物，其血清浓度能够用于预测高危人群的冠心病风险。若将其作为常规筛查指标，可提高代谢综合征和动脉粥样硬化的早期诊断率。由于心外膜脂肪中chemerin等脂肪因子水平直接影响冠脉粥样硬化病变及冠心病的进展，因此对心外膜脂肪的评估有可能提示冠脉病变程度及心血管事件风险。目前临床上常用的方法主要为:心脏彩超、计算机断层扫描(CT)及核磁共振。比较而言，心脏彩超虽然简便可靠，但对于区分心外膜脂肪和心包脂肪有一定困难。而后两种方法对于心外膜脂肪及冠脉旁脂肪厚度的评估准确，是目前测量的金标准。多种族动脉粥样硬化研究(MESA)也报道了CT测量的心周脂肪体积独立于体重指数、腰围等传统危险因素可预测冠心病的发病风险［23］。

治疗方面，减肥、改善胰岛素抵抗状态及减少冠心病传统危险因素等仍为基本原则。此外，低剂量阿司匹林不仅能抑制血小板聚集还能有效控制炎症反应，降低脂肪细胞chemerin分泌水平及其在循环中的浓度;噻唑烷噁酮类胰岛素增敏剂则能调节糖脂代谢，改善血管状态，长期以来作为肥胖及糖尿病患者预防冠心病的首选。贝特类及他汀类降脂药也具有心血管保护作用。

4 临床前景展望

心外膜脂肪组织中局部产生的chemerin能够直接影响冠脉病变，较其循环水平更特异地指示心血管疾病风险。因此，寻找一种更精准的方法测定chemerin在心外膜脂肪中的表达情况或将成为心血管疾病风险评估的重要环节。笔者基于脂肪因子局部分泌的原理，借鉴“岩下窦静脉取血”及“肾上腺静脉插管采血”的思路，提出经由静脉导管采血测定冠状静脉窦中chemerin水平，并通过对比肘静脉血浓度排除其他干扰，准确评估冠心病风险，为早期诊断和预防干预提供依据。治疗方面，由于脂肪细胞既是chemerin的“发源地”，也是其通过自分泌和旁分泌途径引发下游效应的靶点，因此，通过分子模拟机制竞争性阻断配体与受体的相互作用有可能成为未来最具前景的新方法。

［1］Emanuela B，Minarini A，Tumiatti V，et al.Synthetic polyamines as potential amine oxidase inhibitors:a preliminary study.Amino Acids，2012，42:913-928.

［2］Wilson SR，Sabatine MS，Wiviott SD，et al.Assessment of adiponectin and the risk of recurrent cardiovascular events in patients presenting with an acute coronary syndrome:observations from the Pravastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22(PROVE IT-TIMI 22).Am Heart J，2011，161:1147-1155.

［3］Koh KK，Park SM，Quon MJ.Leptin and cardiovascular disease:response to therapeutic interventions. Circulation， 2008， 117:3238-3249.

［4］Reilly MP，Lehrke M，Wolfeml，et al.Resistin is an inflammatory marker ofatherosclerosis in humans. Circulation， 2005， 111:932-939.

［5］Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.Science，2005，307:426-430.

［6］Gualillo O，Gonzalez-Juanatey JR，Lago F.The emerging role of adipokines as mediators of cardiovascular function:physiologic and clinical perspectives.Trends Cardiovasc Med，2007，17:275-283.

［7］Mathis D，Shoelson SE.Immunometabolism:an emerging frontier.Nat Rev Immunol，2011，11:81.

［8］Goralski KB，Mccarthy TC，Hanniman EA，et al.Chemerin，a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism.J Biol Chem，2007，282:28175-28188.

［9］Parlee SD，Ernst MC，Muruganandan S，et al.Serum chemerin levels vary with time of day and are modified by obesity and tumor necrosis factor-{alpha}.Endocrinology，2010，151:2590-2602.

［10］Catalán V，Gomez-Ambrosi J，Rodriguez A，et al.Increased levels of chemerin and its receptor，chemokine-like receptor-1，in obesity are related to inflammation:tumor necrosis factor-alpha stimulates mRNA levels of chemerin in visceral adipocytes from obese patients.Surg Obes Relat Dis，2011.10.［Epub ahead of print］.

［11］Ress C，Tschoner A，Engl J，et al.Effect of bariatric surgery on circulating chemerin levels.Eur J Clin Invest，2010，40:277-280.

［12］Yan Q，Zhang Y，Hong J，et al.The association of serum chemerin level with risk of coronary artery disease in Chinese adults.Endocrine，2012，41:281-288.

［13］Lehrke M，Becker A，Greif M，et al.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis.Eur J Endocrinol，2009，161:339-344.

［14］Dong B，Ji W，Zhang Y.Elevated serum chemerin levels are associated with the presence of coronary artery disease in patients with metabolic syndrome.Intern Med，2011，50:1093-1097.

［15］Zimmet P，Magliano D，Matsuzawa Y，et al.The metabolic syndrome:a global public health problem and a new definition.J Atheroscler Thromb，2005，12:295-300.

［16］Sacks HS，Fain JN.Human epicardial adipose tissue:a review.Am Heart J，2007，153:907-917.

［17］Zhou Y，Wei Y，Wang L，et al.Decreased adiponectin and increased inflammation expression in epicardial adipose tissue in coronary artery disease.Cardiovasc Diabetol，2011，10:2.

［18］Iacobellis G，Leonetti F，Singh N，et al.Relationship of epicardial adipose tissue with atrial dimensions and diastolic function in morbidly obese subjects.Int J Cardiol，2007，115:272-273.

［19］Ernst MC，Haidl ID，Zuniga LA，et al.Disruption of the chemokine-like receptor-1(CMKLR1)gene is associated with reduced adiposity and glucose intolerance.Endocrinology，2012，153:672-682.

［20］Spiroglou SG，Kostopoulos CG，Varakis JN，et al.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue:differential expression and relation to atherosclerosis.J Atheroscler Thromb，2010，17:115-130.

［21］Gao X，Mi S，Zhang F，et al.Association of chemerin mRNA expression in human epicardial adipose tissue with coronary atherosclerosis.Cardiovasc Diabetol，2011，10:87.

［22］Rhee EJ.Chemerin:A Novel Link between Inflammation and Atherosclerosis?Diabetes Metab J，2011，35:216-218.

［23］Ding J，Hsu FC，Harris TB，et al.The association of pericardial fat with incident coronary heart disease:the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA).Am J Clin Nutr，2009，90:499-504.