雷公藤的毒性作用及减毒研究进展

黄之镨 陈 普 马伟光

云南中医学院，云南 昆明 650500

雷公藤的毒性作用及减毒研究进展

黄之镨 陈 普 马伟光

云南中医学院，云南 昆明 650500

雷公藤药效独特，但毒副作用限制了它的临床应用，因此如何在保持雷公藤活性的同时降低其毒副作用成为迫切需要解决的问题。进行了雷公藤毒副作用研究、毒性与化学成分以及减毒研究等方面的报道整理、分析与归纳，为雷公藤的安全有效用药所亟待开展的研究奠定文献基础和开拓思路。

雷公藤；毒副作用；减毒研究

雷公藤为卫矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.的根，作为一种传统中药在我国有几千年的应用历史，最早收载于 《神农本草经》，名莽草。随着药理、化学和临床方面的研究深入，雷公藤制剂的迅速崛起，临床上被广泛应用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病、肾炎等多种疾病，已成为了国内首选的免疫抑制剂之一，在抗炎、抑菌、抗肿瘤、男性抗生育作用等方面也获得了良好的疗效。但雷公藤的治疗剂量与中毒剂量非常接近，疗效与剂量呈明显的量效关系［1］，限制了雷公藤的深入应用。现就雷公藤的毒性研究及其减毒对策进行综述，旨在为保证雷公藤的安全有效用药所亟待开展的研究奠定文献基础和开拓思路。

1 毒性作用

雷公藤有是近半个世纪以来报道发生中毒事件最多的中草药之一，对消化、泌尿、生殖、心血管、骨髓及血液等系统有较明确的损害。

1.1 肝脏毒性 雷公藤在临床上应用越来越多，但其肝毒性的发病率亦呈明显上升趋势。临床表现与急性病毒性肝炎类似，且在正常剂量范围内就可发生。主要表现为乏力、恶心呕吐、巩膜黄染、肝脏肿大、有压痛等。进一步的研究发现，雷公藤可使肝血清中ALT、AST、GGT、MDA、LPO含量升高，SOD、GSH－Px活力降低，并损伤肝实质细胞。毒性作用主要为药物在肝内经代谢转化为亲电子基、自由基及氧基，与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化而导致肝细胞坏死［2］。

1.2 肾脏毒性 雷公藤的肾毒性作用主要损及肾小管、肾间质。临床主要毒性表现为少尿、浮肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴肾区叩击痛等。动物实验发现，光镜下可见肾小管上皮细胞变性或坏死，肾小球上皮细胞水样变性、肾间质炎细胞浸润；尿检有不同程度的蛋白尿、红细胞、白细胞、BUN、Cr升高。证实雷公藤的肾脏损害与其诱导肾小管上皮细胞HK－2和HKC变性及坏死有关，而热休克蛋白72（HSP72）对此有拮抗作用，其作用机制与激活MEK/ERK信号通路有关［3］。

1.3 生殖毒性 雷公藤的生殖毒性与服药剂量、时间、疗程及患者年龄性别相关，在一定程度上是可逆和可防治的。男性表现为抑制精细胞中酶的活性，导致精子产生和成熟障碍，使精子数量显著减少，活动力降低，畸形率增加。基因芯片技术也证实了雷公藤可以诱导与生殖密切相关的基因Herc4、Ipo11和Mrto4等的异常表达［4］。女性主要表现为月经紊乱，经量减少或闭经；雌二醇、孕酮水平降低，卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素 （LH）增高；卵巢早衰，子宫萎缩。其机制与卵巢血管生成及血供障碍，各级卵泡发育、排卵、黄体形成以及下丘脑－垂体－卵巢轴功能受到抑制有关［5］。

1.4 心脏毒性 雷公藤可引起心肌多发性微小肌溶灶，并呈剂量依赖性。临床症状有胸闷、心悸、气短、心律失常、心电图S－T段下移和T波倒置，严重者可见血压降，室颤，心源性休克而危及生命。连续给大鼠灌胃服用雷公藤甲素7周后发现，大鼠心率明显减慢；光镜下可见心肌间质扩张充血，有灶性出血；电镜下可见心肌水肿，少数线粒体肿胀，线粒体嵴突模糊，肌质网扩张。提示雷公藤甲素心脏毒性作用与线粒体损伤和细胞膜破坏有关［6］。

1.5 血液及造血系统 雷公藤对骨髓及血液系统的不良反应主要表现为骨髓抑制、白细胞、红细胞、急性粒细胞、血小板计数及全血细胞减少，少数会出现再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血。

1.6 免疫系统 雷公藤有显著的免疫抑制活性，治疗剂量显示免疫功能的抑制，起治疗作用；超量则引起淋巴器官的萎缩和淋巴细胞的坏死、数目减少。其中，淋巴细胞坏死以脾小结、脾索等B淋巴细胞分布区域最明显，也可累及脾动脉周围淋巴鞘、胸腺等T淋巴细胞分布区域，这种损害与免疫功能的抑制呈平行关系。

1.7 其他不良反应 雷公藤口服吸收后可使神经细胞变性而引起中枢神经系统损伤，主要表现为头昏、乏力、听力减退、复视，还可引起周围神经炎。雷公藤对皮肤有局部刺激作用，主要表现有皮肤糜烂、溃疡、结节性红斑，轻者可见雀斑样色素沉着、日光性皮炎、过敏性皮疹等。

2 毒性与化学成分的相关性

雷公藤疗效显著，但毒副作用也较强，临床的不良反应发生频率也远高于其它药物，这与雷公藤的化学物质基础有明确的联系。自1936年首次从雷公藤根部得到雷公藤红素至今，已从雷公藤中分离出200多种化学成分。化学成分类型包括二萜、三萜、倍半萜、生物碱和苷类等化合物，而毒性大小依次为二萜类、生物碱、三萜类及苷类。其中二萜类化合物主要损伤心、肝、胃肠道及骨髓；生物碱类主要损伤肝，破坏红细胞，引起进行性贫血，甚至诱发肾小管缺氧性损害，吸收后损害中枢神经系统；而总苷对机体的损伤程度及范围比生药和生物碱小得多［7］。

从雷公藤萜的化学结构可见，二萜类的松香烷型化合物，具有3个环氧烷结构和α，β－不饱和内酯结构，且整个分子结构与甾体类化合物 （抗炎激素氢化可的松）以及二溴卫矛醇和脱水卫矛醇的分子结构极为相似。通过比较雷公藤与二溴卫矛醇和脱水卫矛醇在抗肿瘤作用及其在消化系统、血液及骨髓系统的不良反应发现，三者均具有高度的相似性。而二溴卫矛醇和脱水卫矛醇的毒副作用与结构中环氧烷结构作为缺电子体，在体内可以与生物大分子中含丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使

DNA分子发生断裂。由此可推断，雷公藤的抗肿瘤作用及其在消化系统、血液及骨髓系统的不良反应均与化合物分子结构中的环氧烷结构相关。另外，雷公藤与氢化可的松等抗炎激素的结构、药效及不良反应的对比发现，雷公藤具有的抗炎、免疫作用及部分副作用均是由于其特定的分子结构所产生的结果［8］。

3 减毒研究

雷公藤的减毒增效研究是一个古老而又现实的课题。目前常用的减毒对策有：与中药配伍减毒、改变剂型、活性成分的结构修饰、整体生物转化、联合用药等。在临床应用和中药新药开发研究中，针对有毒药物的具体毒性正确选用减毒方法，可获取减毒增效的实际效果。

3.1 中药配伍 李德忠等［9］研究补肾毓麟汤对复雷公藤所致的大鼠生精上皮的损伤和各级生精细胞的损伤发现，补肾毓麟汤可对抗雷公藤所致的精母细胞变性、死亡，精子细胞发育不良，对生精细胞的损伤和生精上皮有明显的修复作用，且效果优于氯米酚。王君明［10］考察金钱草对雷公藤多苷致肝损伤的保肝作用及其机制发现，金钱草乙醇提取物和联苯双酯均可使雷公藤多苷肝损伤模型小鼠血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶显著降低、肝组织丙二醛含量显著降低及超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活力显著升高。

3.2 改变剂型 雷公藤红素纳米脂质体在SHG44胶质瘤移植模型中对移植瘤有抑制作用，抑制率达32.8%，显著高于雷公藤红素的18.2%。病理显示，雷公藤红素组早期有肝损伤，汇管区有淋巴细胞浸润，肾脏有轻度淤血；而雷公藤红素纳米脂质体无明显变化，药物靶向指数为2.51。证实了雷公藤红素纳米脂质体具有增强抗胶质瘤生长的效果，具有肿瘤靶向性，并能降低药物的毒性作用［11］。

3.3 活性成分的结构修饰 利用植物悬浮培养细胞和微生物体系［12－13］对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮进行生物转化研究，分离并鉴定了18个转化产物，其中11个为新化合物。并对转化产物进行体外活性筛选，发现转化产物的细胞毒性接近或小于各自的底物，这意味着转化产物的毒性相对小于雷公藤甲素和雷公藤内酯酮。进一步研究这些转化产物的毒性和活性关系，对于寻找高效低毒的活性先导化合物，减少雷公藤类药物临床上的不良反应具有指导意义。

3.4 整体生物转化 曲霉菌（Aspergillus sp.）、根霉菌（Rhizopus sp.）对雷公藤进行整体生物转化［14］后，转化产物的抗炎、免疫抑制作用明显增强，且减毒作用明显。LD50由原药材的5.35g/kg上升到根霉菌转化产物的11.547g/kg，以及曲霉菌转化产物的14.41g/kg；最大耐受量由原药材的1.68g/kg上升到根霉菌转化产物的3.84g/kg，以及曲霉菌转化产物的4.80g/kg。采用灵芝（Ganoderma lucidum）［15－16］对雷公藤进行发酵，灵芝与雷公藤构成的灵雷菌质LD50较雷公藤生药显著提高，并能保持免疫抑制作用，对佐剂性类风湿性关节炎及阿霉素诱导的大鼠肾炎均有一定的治疗作用。显示了微生物或大型真菌对雷公藤进行整体转化是雷公藤减毒增效的一条可行的有效途径，初步证实了微生物对雷公藤进行生物转化具有很大的科学意义与产业开发价值。

3.5 西药配伍 李钦民［17］研究茶多酚对雷公藤引起的小鼠肝损害发现，茶多酚可有效降低肝损害小鼠肝组织中的过氧化产物MDA含量，增强SOD、GST活性，提高肝脏抗氧化和解毒能力。Verran D发现，雷公藤与环抱素A联合应用可以延长大鼠肝脏移植后的生存期，说明两者合用对器官移植后的免疫排斥有协同作用［18］。

3.6 针灸减毒 李守栋［19－20］采用电针和艾灸法对雷公藤毒副作用的影响发现，电针刺激和艾灸可以降低雷公藤对白细胞的毒副作用，且强度越大，减毒效果越明显；但对脏器的损伤方面则以中等强度的效果较为明显。

4 讨论与展望

雷公藤是一味疗效显著且毒性较大有代表性的药物，其毒性反应不容忽视。从目前的研究状况来看，毒副作用的研究报道多来自临床经验用药后对疾病指标的比较；药物配伍机制的研究多见于整体动物实验，对于组织器官、细胞水平、基因水平的研究较少，且不够深入，方式仅限于中药配伍研究或西药联用；微生物的整体转化、活性成分的结果修饰也及仅仅处于探索阶段。总的来说，功效与毒性的基础研究相对滞后，缺乏合理的控毒减毒措施，是导致不良反应屡屡出现的原因之一。

天然药物的功效和毒性是其内含物质群整体协同作用的结果，此物质群的整体情况，包括所含化学成分的种类、各成分的量及组成比例的差异，都会对功效和毒性发生影响。不同的化学成分在生理活性方面既可能相互协同、互补增效，又可能相互制约，平衡作用、在作用范围上也往往具有多途径、多靶点的特征。因此，研究雷公藤毒性和疗效的物质基础、自身特点、体内代谢过程和内在生物学机制，只有明确其毒性与功效和物质基础的相关性，才能真正做到安全有效地用药。而雷公藤甲素活性与毒性对机体相对作用的主次，雷公藤的 “量效关系”与 “量毒关系”之间如何，以及在最大程度保证其疗效的基础上将其毒副作用降到最小等如何保持其生物活性，降低其不良反应也是函待解决的问题。

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1007－8517（2013）12－0020－02

2013.04.26）

黄之镨（1983－），男（汉族），云南腾冲人，助理实验师，主要从事药物化学和质量标准的研究。Tel：0871－65918127，E－mail：346696127＠qq.com