转化生长因子β在动脉粥样硬化中作用的研究进展

黄江伟 刘厂辉

（南华大学附属第一医院心内科，湖南 衡阳 421000）

转化生长因子β在动脉粥样硬化中作用的研究进展

黄江伟 刘厂辉

（南华大学附属第一医院心内科，湖南 衡阳 421000）

转化生长因子β是一类多功能生长细胞因子，具有调节机体生长、发育、炎症、创伤修复、免疫等生理和病理过程的功能。近期研究表明，做为一个多功能调节的细胞因子，其在动脉硬化进程中，甚至在维持斑块稳定性方面都发挥了重要作用。

转化生长因子β；动脉粥样硬化

生长转化因子（transforming growth factor，TGF）是De Larco与Todaro在小鼠肉瘤病毒转化的细胞中发现的一类细胞因子，因其具有转化细胞的特性，故命名为转化生长因子，包括α和β两个成分。因二者在来源、组成、受体及生物学活性上存在较大差异，故分属于不同的蛋白家族。目前，已发现的生长转化因子β（TGF-β）是由许多具有共同生物学特性的信号分子组成的大家族，称为TGF-β超家族（transforming growth factor-β superfamily），在细胞的生长分化、凋亡、细胞外基质的合成、胚胎发育、创伤修复、免疫调节和应答等多方面发挥着重要作用，是肿瘤、器官纤维化、免疫性疾病的研究热点。近年来，大量研究表明，其在心脑血管性疾病中也扮演着重要角色，尤其是在动脉粥样硬化的发展进程中，甚至在维持斑块稳定性方面都起起到了重要作用。

1 TGF-β的组成特性及信号传导途径

TGF-β是由两个二硫键相连的同源二聚体组成的多肽分子（分子量为25 kDa），这些肽链中都包含一段含有9个半胱氨酸残基的高度保守序列，其通过二硫键将几个片层结构连接在一起，形成了半胱氨酸的刚性结构，使得TGF-β具有耐酸、碱、热和耐变性的特性。TGF-β的信号向细胞核内传递需要TGF-β受体（transforming growth factor-βreceptor，TβR）和Smad蛋白的参与。TGF-β与细胞表面的TβR结合后可激活多条信号通路，从而参与对细胞功能的调节，其中Smads途径是其主要的细胞内信号转导分子途径[1]：活化的TGF-β首先与细胞表面的TβRⅡ结合，形成异源二聚体复合物，此时TGF-β构象发生改变，被TβRⅠ所识别并结合形成了TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ复合物，TβRⅡ将TβRⅠ磷酸化激活，活化的TβRⅠ进一步磷酸化R-Smads蛋白后者再与Co-Smad结合成为转录复合物，移入细胞核内，通过与DNA 上的Smad结合元件结合，激活特定的靶基因。I-Smad通过阻止R-Smads中的Smad2和Smad3的磷酸化以及Smads转录复合物的形成来抑制TGF-β的信号转导。

2 TGF-β在动脉粥样硬化中所起的作用

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是多种因素危险因素作用于大中动脉从而引起的一类慢性的炎症性疾病[2]。TGF-β对心血管系统而言是重要的细胞因子，在内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和造血细胞中均有表达[3]。对动脉内皮的损伤，血管平滑肌的迁移，动脉壁脂质聚集，细胞外基质的沉积和炎性细胞的浸润等动脉粥样硬化的关键步骤均有调节作用。

2.1 TGF-β对内皮细胞的影响

内皮细胞（Endothelial cell，EC）是正常动脉壁的重要组成部分，内皮功能的损伤和障碍被认为是动脉粥样硬化的发病机制中的初始步骤[4]。动脉粥样硬化灶内脂质沉积于内膜，尤其是在新生的内皮组织更为显著。体内实验观察到血浆成份向内皮下浸润是在内皮细胞分裂间期介入的。研究表明[5]：TGF-β/ALK5/Smad3通路可诱导内皮细胞上内皮素-1的表达，从而降低内皮细胞的迁移和增殖，减少了脂质浸润的概率。TGF-β亦可诱导内皮细胞产生前列环素，防止内皮损伤后血小板聚集及血栓形成。

2.2 TGF-β对平滑肌细胞的影响

血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）是动脉血管壁的主要成分，其异常增殖及由中膜迁移到内膜下间隙是动脉粥样硬化的形成的病理学基础之一。大量研究表明TGF-β对血管平滑肌细胞增殖、迁移及分化具有调节作用。实验发现[6,7]：在正常生理状态下TGF-β具有抑制血管平滑肌细胞增生的作用。而在损伤或炎症等病理状态下，由于Smad3的水平上调和ERK MAPK途径的激活，TGF-β则促进平滑肌细胞的增生。因此认为TGF-β/Smad途径对血管平滑肌细胞具有双向调节功能。研究表明[8]：TGF-β亦通过Smad3和p38/MAPK通路途径上调α平滑肌激动蛋白和平滑肌肌球蛋白的表达，从而调节血管平滑肌细胞的分化。

2.3 TGF-β对巨噬细胞的影响

在动脉粥样硬化早期，脂质在内皮细胞下沉积，单核细胞浸润，与血管内皮细胞黏附，经受损的内皮细胞间隙进入内膜下，衍变为巨噬细胞。巨噬细胞通过吞噬脂质（低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白等）侵入血管壁并转变为泡沫细胞，加速了动脉硬化的进程。TGF-β具有减少脂质蓄的功能是一种抗泡沫细胞形成因子[9]。早年Bottalico LA等人就发现：TGF-β1可以抑制THP-1巨噬细胞清道夫受体的活化，因此认为其也许可能会抑制巨噬泡沫细胞的形成。而后，几项独立研究发现TGF-β1可抑制人体巨噬细胞中CD36/SR-A的表达和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的吸收，并通过动物实验发现TGF-β1在CD36/SR-A mRNA层面就抑制作用[10]。另有研究表明TGF-β1通过抑制脂蛋白酶基因的转录和增强巨噬细胞载脂蛋白E的表达[11]，从而抑制小鼠巨噬细胞中脂蛋白酶活化（或表达）减少胆固醇酯蓄积。

2.4 TGF-β对炎症的影响

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，炎症控制着病情的发展及斑块的稳定[12]。以往的研究表明TGF-β具有抗炎作用，其抗炎效应可经过多种途径发挥作用：①通过TGF-β/Smad3通路抑制单核细胞趋化因子（MCP-1），从而减少其介导的单核/巨噬细胞的趋化和在血管壁的聚集，从而减轻炎症。②抑制T细胞向Th1和Th2增殖、激活和分化[13]，从而降低了细胞毒性T细胞对正常细胞及组织的杀伤，减轻炎性反应。③做为刺激因子通过促进转录因子Foxp3的表达维持外周调节T细胞的作用，从而调节T细胞分化[13]。④通过免疫调节作用抑制白细胞的募集。⑤降低CD36+信号水平调节动脉粥样硬化斑块处巨噬细胞的功能，抑制其引起的局部炎性反应[14]。

2.5 TGF-β对细胞外基质的影响

动脉粥样硬化斑块中纤维帽的厚薄直接影响到斑块的稳定性，因此，维持纤维帽的厚度成为预防不稳定斑块的焦点[15]。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成和沉积对斑块纤维帽的厚度起决定性作用。研究发现：TGF-β可减少胶原酶的合成和刺激组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）的表达，使整体细胞外基质降解受抑制，有利于基质的沉积。在平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞中，低浓度的TGF-β，依然能使细胞外基质蛋白如：纤维连接蛋白，胶原蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）等合成增加[16]。因此TGF-β被认为是细胞外基质重要的调节因子。其可调节细胞外基质合成和降解的平衡，使细胞外基质合成增加，一方面有利于斑块的稳定，但另一方面却有可能引起血管或支架内的再狭窄[17]。

综上所述，TGF-β在动脉粥样硬化过程中具有双向调节作用，一方面其具有修复损伤，抑制炎症，预防血栓形成等抗动脉硬化作用；另一方面其又参与血管纤维化重塑，引起血管和支架内再狭窄、心肌重塑，引起一系列病理变化。因此，研究上仍有许多亟待解决的问题：①TGF-β是一种多功能细胞调节因子，如何通过合理的调控其复杂的信号通路，达到趋利避害的治疗作用。②目前对TGF-β生物学机制的研究多集中在动物实验上，其实验结果是否适用于人类。③TGF-β具有网络式的复杂的生物分子信号通路，它的作用还需进一步阐明。由此可见，TGF-β在科研领域仍有广泛的研究空间，如何把科研成果转化成临床治疗手段仍是需要努力攻克的重点和难点。

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