帕金森病并发强迫症的研究进展

杨媛媛 孟南希 汤 颖 王德生

哈尔滨医科大学附属第一医院 哈尔滨 150010

帕金森病是一种在老年人群中发病率较高的神经系统疾病，根据世界医学会的相关调查统计数据显示，目前全球的帕金森病患者人数已经突破了500万，在这其中中国和美国的帕金森病人人数占了绝大部分，并列为世界上受帕金森病危害最为严重的两个国家［1］。近年来我国帕金森病患病率在不断上升，新病例的增加数以10万人次／年的速度增长，其对老年人的危害性已经仅次于肿瘤和心脑血管疾病，威胁着老年人的健康［2］。

帕金森病是因为选择性中脑黑质中的细胞发生病理改变，导致多巴胺能神经元丧失的同时纹状体黑质多巴胺的含量也显著减少。临床中主要表现为运动迟缓、平衡障碍以及静止性震颤等［3］。以往临床更多关注于帕金森病的运动性症状的改善与治疗从而改善患者的生活质量，往往忽视了帕金森病非运动症状性对患者生活质量的影响，近几年有专家学者提出帕金森病的患者同时还伴有抑郁症、智力减退、强迫症等非运动症状表现［4－5］，这些症状很容易被忽视而影响老年人的生活质量，因此应当引起高度重视。而根据相关的临床调查显示，患有帕金森病的患者并发强迫症的发病率在35%以上，这严重影响了患者的生活质量，因此在临床研究中受到了越来越多的关注［6］。强迫症无论从其病理改变到症状表现，在某种程度上都与帕金森病有密切的相关性。

1 强迫症与帕金森病相关的病理改变

在几十年前，强迫症曾经被错误的认为是邪魔附体。随着科学的不断发展，在医学上也取得了很大的进步，人们开始立足于科学，从医学的角度正确的去理解强迫症。于1838年法国精神病学家Esquirol首次报告了1例表现为强迫型怀疑的病例。1866年，Moral将这一种强迫性怀疑的病例首次命名为强迫症。在19世纪末期，强迫症一度被认为是心境恶劣或抑郁的表现。

随着医学研究的深入，对强迫症发病机制的研究也越来越多，人们分别从生物化学、精神药理学、脑影像学、遗传等方面研究发生强迫症的生物学基础。Black等在研究中发现患有强迫症的患者一级亲属较对照组中焦虑障碍的发病率要高；特别是在脑部影像中发现有关基底节和额叶功能障碍的理论逐渐被认可成为强迫症病理学的可信学说；有研究者的研究表明患有强迫症的脑脊液中5－HT的代谢物5－HIAA的含量比对照组的含量高；进一步研究表明脑脊液5－HIAA含量的多少与强迫症症状的严重程度呈正相关；Swedo等在对青少年患者治疗期间进行研究时发现患者5－HIAA含量下降的多少与症状的评分下降值的幅度呈正相关［7－9］。

张万增等在做小鼠强迫症模型试验中发现，在做去除多巴胺转运蛋白的小鼠作为强迫症模型时，将小鼠的多巴胺转运蛋白（dopamine tr ansporter，DAT）去除（knockdown，KD）建立了注意力缺陷多动症（at tention deficit hy peract ivity diso rder，ADHD）方面的模型［10－11］，在这种小鼠中DAT的表达水平仅为野生小鼠的10%，在小鼠的细胞外液中测得的多巴胺浓度却有所升高。

DAT KD小鼠的主要强迫表现为理毛行为，有相关学者对其持续时间及理毛的连续动作样式进行了评估及研究［12］；研究者在制定动物强迫症模型时，发现一旦对实验组小鼠会将其受干扰处被迫停止的刻板动作连贯性的完成，对照组的小鼠却不能完成。因此DAT KD小鼠本能的过度刻板的连续动作行为的机制阐明有可能发现强迫症和病人产生一系列过度刻板的动作和思想的发病机制。

从目前已有的研究成果来看，帕金森病患者合并强迫症的发病机制的研究较多，机制尚不完全明确［13－14］。Alegret等［15］研究表示帕金森患者合并强迫症状与基底节区病变相关。近年来多巴胺系统异常的相关研究［16］为一些难治性的强迫症病理机制以及治疗提供了新的启示，研究表明强迫症的神经生化异常存在 着 相关基因 基础［17－20］。Marsh等［21］通过临床研究认为，帕金森病患者合并强迫症是与纹状体多巴胺系统多巴胺神经元变性相关联的，合并强迫症的患者通常中脑或脑干的单胺转运功能明显要比未患强迫症的患者低。同时，Marsh等还对帕金森死亡患者进行了脑部解剖研究，研究结果证实了帕金森合并强迫症患者的多巴胺神经元确实存在缺失的情况。

Lewis等［22］认为帕金森病是一种多系统疾病，能够对人体特定区域神经细胞进行破坏，通过路易体异常蛋白和体突起对帕金森早期阶段进行预测可以发现，在这一阶段帕金森患者的脑桥背盖、前嗅核、延髓中缝核等都已受损，同时，与引发强迫症相关的去甲肾上腺素能神经元和5－羟色胺等也受到了不同程度的破坏，进而导致帕金森患者伴发强迫症。国外有研究显示，自身神经元的抗体可能会引起强迫症。

有文献表明，在对强迫症患者的尾状核和丘脑底核抗神经元抗体进行检测时发现大部分患者抗体呈强阳性。有研究者对19例强迫症患者与19例多动症患者进行研究，发现患有强迫症的患者抗尾状核及豆状核抗体较多动症患者升高明显。一学者通过对强迫症患者MRI检查，发现尾状核的体积增大，这以影像学改变是因基底核处免疫介导的炎症反应引发的。国内张艳玲等［23］做小鼠试验MPTP致帕金森病模型中，研究结果发现在小鼠的血清中可能存在一种参与到帕金森病发病的自身抗体，该抗体针对黑质。在一个案报道中，研究发现患者患有IgM免疫球蛋白病，并且血清中对脑蛋白具有抗体活性，进一步研究发现患者血清中有抗体和来自黑质的蛋白反应，也可以和来自大脑皮层灰质、小脑皮层、壳核、丘脑或苍白球的蛋白反应［24］。

2 强迫症与帕金森病相关的影像学特征

通过对强迫症磁共振影像学表现的研究，发现异常表现主要在额叶皮层、旁边缘叶、杏仁核、纹状体（尤其尾状核）和丘脑，故认为皮层－纹状体神经环路是强迫症的症状学基础［25］。郭万华等通过对强迫症患者研究中同样发现左扣带前回前部、左豆状核、右豆状核、丘脑、尾状核、角回等部位血流变化相对健康人有显著差异［26］。

Hamano T等［27］在对帕金森病的影像学研究中，发现纹状体摄取123I－β－CIT较健康对照组低，以壳核尾部表现的更为明显，同时患者的壳核、尾状核放射性计数比值不高。Booij J等［28］发现在早期偏侧帕金森病的患者纹状体摄取123I－FP－CIT较正常有所减低，并且壳核更为明显，并且当壳核摄取123I－FP－CIT的量下降约46%－64%时可出现帕金森病的症状。Huang等［29］运用99mTc－TRODAT－1对帕金森病患者进行显像，同时用Hoehn＆Yahr量表进行评级，研究发现Ⅰ、Ⅱ级的早期患者有肢体症状表现的双侧纹状体摄取均低于健康对照者，患侧肢体对侧壳核后部更加明显。通过对上述研究总结，可以推测出使用99mTc－TRODAT－1的SPECT影像学检查可以做为早期筛查帕金森病患者的辅助诊断方法［30－32］。在此基础上，早期帕金森病的影像学改变可以提示我们患者合并强迫症的可能，临床上可以考虑做早期强迫症的筛查预防治疗。

3 帕金森病合并强迫症患者的主要症状

在帕金森患者伴发的非运动症状中，强迫症常因与抑郁焦虑等症状合并而被忽视，随着帕金森病非运动症状研究的发展，目前帕金森病合并强迫症的表现在临床方面的研究逐渐受到了医学研究人员的重视［33］。

Barone等［34］通过对帕金森患者的大量临床研究结果显示，患有帕金森病的患者中有超过半数的会合并强迫症，并且在临床研究中对强迫症影响帕金森患者的生活质量进行了评估，同时给出了评定的相关标准和等级划分情况。Kuopio等［35］对200例帕金森患者进行了临床评估，通过UPDRS评分、Hoehn－Yahr分级等方法对帕金森患者进行了评定，此外还进行艾森克个性问卷调查（EPQ），通过对问卷结果的统计来分析所研究因素与帕金森患者合并强迫症之间的统计学关系。Welsh等［36］通过对帕金森患者进行Beck焦虑、抑郁、睡眠质量、强迫行为等进行问卷调查，结果显示在接受调查的患者中39%并发焦虑，41%的患者并发抑郁症，40%的患者并发睡眠障碍，43%的患者并发强迫行为，因此患者并发症具有多样性。Rojo［37］通过对帕金森患者进行生活质量进行评估，其研究结果表明患者合并强迫症会进一步降低帕金森病患者的生活质量。

我国医学专家尹伟华等［38］通过对80例帕金森患者进行症状自评量表评分和诊断，研究结果显示我国帕金森患者伴发强迫症的概率要高于国外的研究结果，并且发病率具有性别差异，女性的发病率比男性高。尹伟华等人通过研究认为除了神经系统的原因以外，还有社会心理因素对帕金森病合并强迫症的发病率具有一定的影响。Richard［39］对帕金森患者抑郁—强迫行为进行了研究，研究结果显示很多帕金森患者都是抑郁——强迫行为合并发生，其发病率在42%左右，主要表现为对某种事物进行重复行为、情绪低落、恐惧、多疑等。帕金森患者合并强迫症的发病率不同主要是因为对强迫症的诊断标准不同，同时对观察病例所选用的调查量表不同造成的。Poewe等［40］通过对帕金森患者进行合并强迫症调查结果显示，帕金森病合并强迫症的主要临床症状为睡眠质量变差、容易产生恐慌、反复强迫进行某种行为以及注意力很难集中等，有研究者认为合并强迫症的严重程度与患者的年龄大小及受教育程度的高低之间存在关联。

4 帕金森病合并强迫症的治疗

4.1抗帕金森病类药物目前在临床上用来治疗帕金森病的药物以拟多巴胺类药左旋多巴和抗胆碱类药苯海索为主。在长期服用这些药物可能会对患者产生一定的不良反应，帕金森病患者会出现一些多疑、反复重复一些不必要行为等症状［41］，使得在实际临床治疗过程中帕金森病合并强迫症常常会被人们忽视。

4.2治疗强迫症类药物目前，治疗强迫症的常用药物以氯米帕明和SSRI类药物两种为主。其中氯米帕明已经被证明对强迫症的治疗有效，同样SSRI类药物对治疗强迫症具有同等疗效，该类药物以氟西汀、舍曲林为代表；但是氯咪帕明的不良反应较SSRI类药物强，因此治疗强迫症的首选药物为SSRI类药物。针对当前难对抗性的强迫症，在服用SSRI类药物的同时联合服用非典型类抗精神病药物，能使SSRI的疗效增强。因此目前精神病学界将这种联合用药作为治疗难治性强迫症最有疗效的用药方法之一。

除药物治疗外，早在上个世纪五六十年代，一种对机体具有毁损性功能的神经外科手术在治疗帕金森病等运动障碍疾病中已经得到了广泛使用。自从学者们证实左旋多巴可以用于治疗帕金森病，该类具有毁损性的手术逐渐被药物治疗给取代。但是随着人们对左旋多巴类药物研究的不断深入，其疗效和对机体的不良反应也不断明了，药物治疗的缺陷尤其是不自主运动等方面体现出来的不良反应使得手术治疗在上世纪90年代初卷土重来，但是此次手术治疗技术在过去的20年内得到了很大程度的改进。此后慢性电刺激术，通常称之为“脑深部电刺激术”（deep brain stmi ulation，DBS），在发达国家已基本取代苍白球毁损术和其他毁损手术。随着临床实践研究的不断深入，DBS在扩大治疗运动障碍疾病适应证的同时也被探索性的应用于强迫症和抑郁症等有典型表现的疾病。

帕金森病合并强迫症目前在临床上发病率较高，但往往作为帕金森病治疗药物的不良反应被忽视，其对患者及其家属的生活质量影响较大，给患者带来了很大的心理压力，阻碍了帕金森病的临床治疗效果。在帕金森的临床治疗中如有发现合并强迫症的患者应酌情考虑治疗帕金森药物的剂量及种类，但是对于强迫症症状比较严重的帕金森病患者要适当的加入抗强迫症的药物。

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