维生素对黑色素代谢的影响

李 虎 刘志军*

（南华大学附属第一医院皮肤科，湖南 衡阳 421001）

维生素对黑色素代谢的影响

李 虎 刘志军*

（南华大学附属第一医院皮肤科，湖南 衡阳 421001）

黑色素是人及动物皮肤或者毛发中存在的一种黑褐色的生物色素，是皮肤为避免受紫外线等的伤害而自行产生的一种保护性色素。遗传易感性、过度暴露在阳光下以及其他来源的紫外线均会破坏皮肤的抗氧化能力，影响黑素细胞合成黑素颗粒，引起皮肤色素相关疾病。现有研究表明皮肤中的抗氧化因子能有效保护机体免受紫外线的危害，维生素作为抗氧化物质已广泛应用于临床，本文概述了维生素B、维生素E、维生素C和维生素D等抗氧化维生素通过不同的抗氧化机制影响着黑色素代谢而应用于皮肤色素相关疾病的治疗，以期为维生素治疗色素疾病提供理论依据。

维生素；黑色素；酪氨酸酶

皮肤系统拥有一个非常强大的内源性抗氧化防御系统，包括维生素E、超氧化物酶歧化酶、谷胱甘肽过氧化物等，能有效的对抗紫外线引起的氧化应激反应[1]。研究表明，过度暴露在阳光下或者其他来源的紫外线均会破坏皮肤的抗氧化能力，甚至影响黑素细胞合成黑素颗粒，从而导致色素相关性疾病的发生。黑色素是黑色素细胞内合成的一种生物色素，为皮肤保护性色素，其在体内的合成途径为：酪氨酸酶催化酪氨酸形成多巴，多巴去氢后形成多巴醌，重新排列形成5，6-醌吲哚，最后与黑色素体内的结构蛋白结合形成黑色素[2]。酪氨酸酶作为生物体内黑色素合成的关键酶，也是黑色素合成的限速酶，形成皮肤保护性黑色素，酪氨酸酶活性决定着黑色素含量，其异常表达可导致色素相关疾病[3,4]，因此，酪氨酸酶抑制剂有望应用于色素沉着病变和色素脱失病变中。

研究表明，抗氧化剂能通过清除活性氧自由基直接抑制酪氨酸酶活性，或者提高细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）水平而达到间接抑制酪氨酸羟化作用，抑制黑素合成[5]。现有的研究发现，β-胡萝卜素、抗坏血酸（维生素C）、维生素E、硒、锌等营养素的抗氧化能力能有效预防紫外线暴露所引起的损伤[6]；联合β-胡萝卜素、维生素C和维生素E能显著抑制活性氧自由基参与非黑色素瘤皮肤癌，减少晒伤反应，并能在某些特定的黑色素瘤细胞株中起抑制作用[7]。此外，口服抗氧化维生素和矿物质可以防止紫外线照射损伤并且促进机体内源性抗氧化反应[1]。

抗氧化物质主要的作用机制包括：提供活性基团，终止自由基的链式反应；促进抗氧化酶活性的提高；降低膜的流动性，进而降低自由基在脂质双层中的流动性，阻止自由基的渗入，减慢自由基反应，从而达到抑制脂质过氧化作用；增加抗氧化蛋白[8]。目前针对维生素C、维生素E、维生素B和维生素D等抗氧化维生素对色素相关疾病的研究较多，但是这些抗氧化物如何影响黑色素代谢仍不清楚。此外，部分维生素之间的结合还能产生协同作用或者互补作用，比如抗坏血酸盐通过NADH或NADPH参与的歧化作用和还原作用清除掉维生素E生成的抗坏血酸盐自由基，而维生素E的存在能防止维生素C的氧化，保证其在机体的正常生理功能；水溶性维生素C在细胞水相中抵御自由基，而脂溶性维生素E则在脂质环境中发挥抗氧化作用[9]。这些抗氧化维生素能通过其不同的抗氧化原理单独或者协同其他维生素参与黑色素代谢途径，影响黑素合成。本文就抗氧化维生素对黑色素代谢的影响进行综述，为维生素治疗色素疾病提供理论依据。

1 维生素B对黑色素代谢的影响

维生素B族包括维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B4、维生素B5、维生素B6、维生素B12和叶酸等，是良好的抗氧化剂，可降低胆固醇，帮助清除肝脏脂肪，预防动脉硬化，参与机体重要生理过程。

维生素B6的辅酶是5，-磷酸吡哆醛（PLP），在氨基酸和细胞代谢的许多方面起至关重要的作用，其以PN、PL、PM和其他磷酸盐形式（PNP、PLP、PMP）等六种可相互转化的形式存在于自然界中。Okochi等通过实验表明维生素B6（PN、PL、PM和PMP）可通过必需氨基酸组的酶相互作用或者清除活性氧过程中产生的酶而抑制酪氨酸酶活性[10]。然而，现有的研究表明小剂量的维生素B6能提高细胞内抗氧化酶活性，减少脂质过氧化作用，从而降低细胞内过氧化水平[11]；王鲁梅等[12]临床观察到复合维生素B联合卤米松软膏治疗未成年人白癜风的疗效较单独应用卤米松软膏的效果明显，但其机制仍不清楚。由此可见，维生素B6确实可以影响酪氨酸酶活性，但其机制及结果还有待进一步研究证实。

2 维生素C对黑色素代谢的影响

维生素C是一种水溶性强抗氧化剂，其在体内可以和氧自由基结合发生还原反应，减轻酯类过氧化反应，减少脂质过氧化物的产生，保护超氧化物歧化酶等的活性，清除有害的氧自由基，保护细胞的DNA免受氧化损伤，临床上主要应用于预防和治疗动脉粥样硬化和肿瘤等疾病[13]。

强抗氧化剂维生素C能抑制炎症细胞释放超氧阴离子，提高谷胱甘肽氧化酶活性，从而清除细胞内外的羟自由基；甚至还能作用于巯基发挥类似于一些巯基抑制剂的功能而抑制肿瘤发展过程[8]。此外，维生素C能阻止黑色素的氧化过程，抑制黑素形成，减少不饱和脂肪酸的抗氧化作用，消除氧自由基[14]；通过影响黑素形成的多个环节如还原黑素中间体和黑素的聚合物，减少多巴和多巴醌类物质形成，抑制黑素的产生[15]，由此而应用于黄褐斑的临床治疗当中。

3 维生素D对黑色素代谢的影响

维生素D属于脂溶性维生素，其在体内的活性形式为1，25-二羟维生素D3。1，25-二羟维生素D3属于类固醇/甲状腺激素核受体家族，其活性代谢产物参与调节各种细胞重要的生理功能，包括维护矿物质的稳态和正常的骨骼结构与牙齿发育、参与钙的转运，以及介导维生素D受体（VDR）的结合，是唯一能高亲和力绑定维生素D激素的核蛋白[16]。现已证实正常黑色素细胞和黑色素瘤细胞中均存在维生素D受体，而维生素D受体功能多态性不仅能增加黑色素细胞合成黑素还能增加黑色素瘤肿瘤转移风险[16]。

研究表明，维生素D3衍生物能激活维生素D3受体或改善皮损区黑素细胞钙的转运，加强酪氨酸酶活性和黑素产量[17]。1，25-二羟维生素D3可能通过调节各种活性氧（如过氧化氢、O2-、一氧化氮等）的水平而上调维生素D3上调蛋白1（VDUP1）而抑制B16小鼠黑色素瘤细胞的生长和黑素合成[18]。此外，大量研究表明，活性氧化物引起异常的钙通量和水平增加是白癜风黑素细胞核角质细胞形成的特点，维生素D3可加强酪氨酸酶活性促进黑素合成而在治疗色素脱失疾病白癜风中起重要作用。此外，维生素D3化合物还能影响黑色素细胞成熟和分化，同时其通过激活特定配体受体比如内皮素受体和c-kit激活信号通路，甚至促进黑色素瘤形成[19]。

4 维生素E对黑色素代谢的影响

维生素E又名生育酚，主要包括α生育酚、β生育酚、γ生育酚、δ生育酚四种，是O2-的直接清除剂，与超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物一起构成体内抗氧化系统，通常与脂氧自由基或脂过氧自由基反应，向它们提供氢离子，中断脂质过氧化链式反应，从而保护细胞膜及细胞内的核酸免受自由基的攻击，是最重要的脂溶性抗氧化剂[9]。维生素E与羟自由基迅速反应，带走氧化脂肪酸的自由基，形成更稳定的自由基而发挥高效的抗氧化能力；其还能通过与低密度脂蛋白的化学反应，由此而应用于动脉粥样硬化等心血管疾病的治疗与预防当中[20,21]。

但是，新近研究表明，维生素E不仅能直接抑制酪氨酸酶，还可能影响酪氨酸酶、TRP-1和TRP-2翻译后的水平，通过直接抑制酪氨酸酶家族的活性或翻译水平而抑制黑色素细胞合成黑色素[22]。Kamei等证实维生素E衍生物可以灭活细胞内酪氨酸酶活性抑制B16细胞株细胞内黑色素含量[22]。这将为探讨维生素E作为一种强氧化剂而应用于色素性疾病的治疗开辟新思路。

5 其他维生素与黑色素代谢的关系

维生素是人和动物生长发育所不可或缺的有机化合物，维生素B、C、D、E均具有较强的抗氧化能力，通过其不同的抗氧化原理单独或者协同其他维生素参与黑色素代谢途径，影响黑素合成而应用到临床。但是其他维生素是否也能通过抗氧化作用而影响黑色素颗粒的形成还有待探讨。

6 结论与展望

黑色素的生成、转移或降解过程中，任何一个环节发生障碍均可影响其代谢，导致黑色素代谢异常的疾病。而酪氨酸酶作为生物体内黑色素合成的关键酶，其代谢活性影响着黑素的表达。通过影响酪氨酸酶活性而达到治疗色素性疾病的研究已有不少，比如通过抑制酪氨酸酶活性或阻断从酪氨酸生成黑色素的氧化反应，从而减少黑色素的生成而达到美白皮肤的效果；又如紫外线照射疗法治疗白癜风，即黑色素细胞吸收紫外线照射后，激活酪氨酸酶活性，加速酪氨酸的氧化和聚合反应，促使黑素合成增加；促进角质形成细胞释放内皮素-l、成纤维细胞生长因子等促黑素细胞增殖分化的因子，从而刺激黑素细胞的增殖和移行，由此而应用于白癜风色素脱失部位的色素恢复[17]。这些都表明，针对黑素代谢的关键活性酶的相关分子能通过某些途径影响着黑素的合成从而达到治疗色素相关疾病的目的。

目前，不同的抗氧化维生素分别有着不同的抗氧化原理，并被广泛的应用于色素相关疾病的研究也有不少，例如维生素C治疗黄褐斑[14,15]；维生素B应用于白癜风的治疗中等，都有一定的效果，但是这些维生素应用于治疗色素相关疾病的具体机制还有待进一步的探索。探明抗氧化维生素对黑色素代谢的影响将为酪氨酸酶治疗黑色素代谢异常疾病开辟新的视野。

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Effects of Vitamins on Melanin Metabolism

LI Hu, LIU Zhi-jun
(Department of Dermatology, First Affiliated Hospital of University of South China, Hengyang 421001, China)

Melanin is a dark brown biological pigment which exists in human skin or hair, also in animal; protect the damage of UV rays. Genetic susceptibility, excessive exposure to sun’s rays and other sources of ultraviolet ray will damage the skin antioxidant capacity of the skin,then influence the melanin granules of melanocyte, cause pigment related skin diseases. Recent studies show that skin antioxidant factor can effectively protect the body from harmful UV rays, vitamins as antioxidants have been widely used in clinical practice. This article provides an overview of the antioxidant vitamins, including vitamin B, vitamin E, vitamin C and vitamin D, which affect the metabolism of melanin through different anti-oxidation mechanisms,and applied to the skin pigment disease treatment, in the hope of providing theoretical basis for the treatment of pigmentary disorders with vitamins.

Vitamins; Melanin; Tyrosinase

R75

：A

：1671-8194（2013）08-0052-03

*通讯作者：E-mail:liuzhijunmd@126.com