阿司匹林抵抗的现况研究

耿 磊 封启明*

（上海交通大学医学院 上海交通大学附属第六人民医院急诊科暨上海市急救创伤中心，上海 200233）

阿司匹林抵抗的现况研究

耿 磊 封启明*

（上海交通大学医学院 上海交通大学附属第六人民医院急诊科暨上海市急救创伤中心，上海 200233）

很多心血管疾病患者在进行阿司匹林治疗时效果不佳，也就是产生所谓“阿司匹林抵抗”。通过生化方法测定，可以将阿司匹林抵抗分为三种不同类型，即药代动力学型、药效学型、假抵抗型。实验室检测通过活体评估血小板功能及来自活体的血小板聚集两种途径来评价阿司匹林对血小板的作用。研究发现产生阿司匹林抵抗的因素有很多，而目前的研究方向集中在对单核苷酸多态性的分析研究。

阿司匹林抵抗；检测方法；血小板聚集；基因多态性

1 概 述

并不是所有心血管病患者都能从阿司匹林的抗血小板作用中受益，临床实践中有部分患者服用阿司匹林却仍出现血栓事件，即阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。在临床上，AR经常被称为“治疗失败”而不受重视。

2 定 义

根据“药物抵抗”的定义：“当一种药物由于生物利用度降低而不能结合它的药理学靶分子，在活体内失活或与其他物质发生负相互作用，或改变了靶分子”[1]。阿司匹林抵抗即为：不能抑制COX-1依赖性TXA2产生及其伴随产物。然而，目前世界上仍然没有一致的关于“阿司匹林抵抗”的定义。临床上阿司匹林抵抗的定义为，尽管正在服用阿司匹林仍有血栓事件发生，患病率为5%～45%[2]；实验室中阿司匹林抵抗的定义为尽管服用阿司匹林，实验室检测血小板活动仍然持续，患病率为5%～60%[3]。有研究[4]表明实验室定义者倾向于同时有临床阿司匹林抵抗。

3 阿司匹林抵抗的分型

通过联合使用血栓素测定法与枸橼酸盐化贫血小板血浆中血小板聚集测定方法，Weber[5]等将实验室AR分为三种类型。

3.1 I型抵抗(药代动力学型)

该型抵抗患者给予小剂量口服阿司匹林（100mg），对胶原蛋白诱导的血小板聚集或血栓素形成无作用，但增加剂量后能达到理想的抗血小板聚集效果。对此型抵抗的一种可能解释为，当给予小剂量阿司匹林时，存在显著的个体内与个体间药代动力学差异[5]。通常认为患者依从性差是此型抵抗的原因，但还需要进一步的试验予以明确其原理。

3.2 II型抵抗（药效学型）

该型抵抗患者给予小剂量口服阿司匹林（100mg）不能抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集或血栓素形成，而且增加剂量后依然不能产生理想的效果。II型抵抗的机制至今未明。一种假设是阿司匹林与血小板环氧化酶1（COX-1）之间的相互作用可能受到了破坏。另一种可能解释是血小板COX-2表达增加，作为一种异构体，对阿司匹林不敏感。也有人认为COX1基因（Ser529或Arg120）的多态性是这型抵抗患者的生理基础，但这种理论仍待证明[6]。

3.3 III型抵抗（假抵抗型）

该型抵抗患者给予低剂量口服阿司匹林（100mg）抑制血栓素的形成，但体外增加剂量后并不能进一步抑制其形成。在这些患者中，阿司匹林可以发挥其药效学效应（抑制血小板血栓素生成），但低浓度胶原并不依赖于血栓素放大途径来诱导血小板聚集。因此此型抵抗用血小板聚集试验诊断具有一定的局限性。

4 阿司匹林抵抗的检测方法

实验室检测通过活体评估血小板功能及来自活体的血小板聚集两种途径来评价阿司匹林对血小板的作用。

评估血小板功能的检测方法有：尿血栓烷B2的定量检测、P选择素和可溶性P选择素表达的定量。评估血小板聚集的主要检测方法有：光学测血小板聚集试验（OPA）、电阻抗法测量血小板聚集（IPA）、血小板功能分析仪（PFA）、阿司匹林活动快速检测（RVAA）和凝血弹性描记图。除此之外还有凝血弹性描记图-血小板绘图系统法、VerifyNow检测法、Ultegra RPFA-ASA法、血小板平均容积（MPV）检测法等检测方法。其中光学测血小板聚集试验是传统的测量血小板聚集的金标准。

5 阿司匹林抵抗的产生机制

阿司匹林抵抗的机制有许多，但并未完全阐明，部分可控，部分仍有待探索。Marek Postuša[7]等的研究显示，在服用阿司匹林的冠心病患者中，有大量余存的血小板活动，而依从性差有可能是其中最重要的危险因素之一。Venugopal等[8]发现高C反应蛋白血症是阿司匹林抵抗的高危因素。另有研究[9]显示高血糖与高血脂与阿司匹林抵抗有关。李永霞[18]等的研究支持该结论。

目前研究较少而意见不一的是AR与基因多态性的关系，集中于以下几方面：①血栓素激活途径中COX-1的基因多态性，包括A842G，C50T，C22T，G128A，C644A，C714A等；②GPIIb/IIIa激活途径中编码血小板膜GPIIa的血小板抗原1/血小板抗原2（PLAl/ PLA2）多态性；③胶原激活途径中编码血小板膜GPIa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性；④5-二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y1的基因（G893A、A1622G）多态性。Z-H XU[10]等发现COX-2基因G765C的多态性与AR可能有关。而叶沛等发现P2RY1基因第893位点，存在G取代A的变异。这种变异会导致AR发生率明显增加。Marcin Rozalski[11]等则认为C807T多态性与血小板活性有关。Macchi[12]等的研究却不支持该结论。

除了以上所述因素，有些研究[13]也认为年龄、体质量以及服用质子泵抑制剂也会降低低剂量阿司匹林的生物利用度。而是否服用钙离子拮抗剂也与患者对阿司匹林反应有关，Tomoyuki[14]等的研究发现用钙离子拮抗剂的患者发生AR的概率要显著高于非使用者。

6 展 望

阿司匹林抵抗现象使部分患者无法有效地防治心血管事件。由于阿司匹林是通过作用于COX-1而产生作用，目前对该基因多态性受到较多的关注。至今为止，主要通过基因测序的方法已经发现了超过20种COX-1的遗传变异存在，分别为22C＞T，50C＞T，158G＞A，554A＞C，688G＞A，709C＞A，1022A＞G，1441G＞A， 123G＞A，204C＞T，639C＞A，1497G＞A，1512T＞C[15-16]。关于GPII b/IIIa的基因多态性也较多，主要有GPⅡbMax-/Max+（G2603A，V837M），HPA3a/3b（T2622G，Ile843Ser），GPll bGl063A（Glu324I）。而对P2Yl和P2Y12的基因多态性与AR相关性的研究也比较清楚。目前对血小板膜GPIa/GPⅡa的基因多态性研究较少，需要进一步加强研究。防治AR应实施个体化治疗，加强服药依从性，去除吸烟、糖尿病、高血脂、炎症等危险因素。同时有研究表明，多种抗血小板药物联合应用比单药治疗更能有效地减少血栓形成事件的发生。Eikelboom[17]等认为阿司匹林联合氯吡格雷的临床疗效在抗血小板药物治疗中是最好的。

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Status Study of Aspirin Resistance

GENG Lei, FENG Qi-ming*
（Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Department of Emergency, The Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Emergency Trauma Center in Shanghai, Shanghai 200233, China)

Many patients with cardiovascular disease still would happen cardiovascular disease during treatment with aspirin, which is called "aspirin resistance". By biochemical methods, we divided aspirin resistance into three different types, which are pharmacokinetics, pharmacodynamics, false resistance type. In laboratory,we evaluate the role of aspirin on platelet in two ways,test assessment of platelet function in vivo and platelet aggregation . Researchs found that there are many factors relative with the occurence of aspirin resistance, and the research direction of the current research focuse on the analysis of single nucleotide polymorphisms.

Aspirin resistance; Detection method; Platelet aggregation; Gene polymorphism

R971.1

A

1671-8194（2013）34-0065-02

*通讯作者：E-mail：drfengqiming@sina.com.