原发痛经的发病机制研究进展

黄小琴 李成志

（重庆医科大学生物医学工程学院，省部共建超声医学工程国家重点实验室培育基地，超声医学工程重庆市重点实验室，重庆400016）

原发痛经的发病机制研究进展

黄小琴 李成志

（重庆医科大学生物医学工程学院，省部共建超声医学工程国家重点实验室培育基地，超声医学工程重庆市重点实验室，重庆400016）

痛经是妇科最常见的疾病之一，痛经分两种，即原发性和继发性，前者生殖器官无器质性病变，后者是由盆腔器质性病变所致。而罹患原发性痛经（PD）者占多数，近年国内外对其发病机制的研究不断深入，原发痛经的发病机制牵涉神经，精神，内分泌，饮食，营养等多方面改变，特别是原发痛经子宫肌层血流的特征性改变，同时PG、OT、E2等多种物质亦参与了痛经的发作。本文拟就原发性痛经发病机制的研究进展进行综述。

原发痛经；子宫血流；前列腺素；缩宫素

痛经是妇科最常见的症状之一，是指月经前，月经后或月经期出现下腹坠胀、疼痛，伴腰酸或其他不适，疼痛严重时可影响生活及工作质量。痛经分两种，即原发性和继发性，前者生殖器官无器质性病变，后者是由盆腔器质性病变所致[1]。原发性痛经大多开始于月经来潮或月经来潮前数小时，常为绞痛，痉挛性，持续1/2～2h。在剧烈腹痛后，转为中等程度阵发性疼痛，可持续12～24h。经血流出畅通后疼痛渐渐消失，也偶有需要卧床2～3d的患者。疼痛部位多为小腹，严重的可放射到腰骶部或股前内侧。约一半的患者伴有胃肠道和心血管症状，偶有晕厥及虚脱[2]。

原发痛经的发病率较高，据我国 1980年的抽样调查，痛经的发病率33.19%，而原发痛经占36.06%，有13.55%严重影响工作。其中少女中的原发痛经占75%。在加拿大，近2011年的流行病学调查中发现：60%的妇女有中到重度原发痛经，其中51%的痛经妇女日常生活受到影响，17%的重度痛经患者因痛经而缺工或缺课[3]。在马来西亚的中学生流行病学调查，有69.4%的被调查的女生经历过原发痛经[4]。Sultan 等报道少女原发性痛经的发生率为43%～91%[5]。所以重视原发痛经的机制研究十分必要。

1 子宫平滑肌不协调的剧烈收缩

子宫是一壁厚腔小的肌性中空器官，子宫肌层为子宫壁最厚的一层，其中功能上比较特殊的是黏膜下肌层，子宫黏膜下肌层与子宫内膜类似，黏膜下肌层雌、孕激素受体的表达也表现为周期性形式，而其外部的肌层并无此表现。在雌、孕激素的控制下，非孕期子宫产生各种形式的收缩，这种收缩表现为有节律、自发性的收缩和舒张，此收缩被称为“蠕动样收缩”。这种收缩时是无痛的，参与调控月经的来潮、精子的输送、受精卵的转运及种植等生理过程，而异常的子宫收缩可导致异位妊娠、流产、经血逆流、痛经及子宫内膜异位等疾病[6]。痛经的主要表现为子宫平滑肌的病理性收缩，即痉挛性收缩，表现为子宫肌张力增高，收缩幅度增加等。这种子宫平滑肌不协调的剧烈收缩，使收缩间歇期间子宫无法得到适当的放松，这种情况下，血液流动受到限制，子宫的氧气供给受到约束，导致厌氧代谢物贮积，刺激疼痛神经元，从而引起痛经。

2 痛经时子宫血流变化

痛经时子宫血流：常规认为，痛经是子宫痉挛后导致子宫缺血而引起的。但Royo等[7]研究发现痛经患者在经行初期子宫肌层血流增加，可导致痛经。对此问题，Altuny等[8]利用三维彩色超声发现，患者在行经第一天子宫左、右动脉及子宫弓状动脉的血管搏动指数（PI）和阻力指数（RI）明显高于黄体中期阶段（P＜0.001），同时亦高于非痛经女性月经第1天时（P＜0.05）。而痛经患者与非痛经患者在黄体中期阶段的PI和RI差异无统计学意义。我国徐晓旭[9]等研究也发现痛经程度越重，较细动脉分支血流阻力越增高。因此痛经的患者虽然子宫内血流增多.但是血流阻力增高，这可能引起子宫血管收缩而导致疼痛。而且痛经的严重程度与子宫动脉较细分支血流灌注阻力有关[10]。

3 目前从分子水平研究发现参与痛经的物质

3.1 前列腺素（PG）：前列腺素是一类化学结构相似，具有广泛生理活性的不饱和脂肪酸.其含量甚微，但活性极强。它的改变被认为是形成痛经的根本机制。在非妊娠子宫.子宫内膜合成的前列腺素（PGs）主要为前列腺素E2（PGE2）和前列腺素F2α（PGF2α）。有实验表明子宫平滑肌细胞自身可在激素和某些介质的特定作用下产生各种不同的前列腺素物质，而且又是PGs的靶细胞。它合成的前列腺素参与调节子宫肌细胞的收缩和舒张。PGE2和PGF2α对子宫平滑肌作用不同，PGE2使非妊娠子宫平滑肌松弛，妊娠子宫平滑肌收缩；而PGF2α则对非妊娠及妊娠予宫均是收缩作用。在月经周期中，内膜的PGE2与PGF2α含量呈周期性变化，黄体期和月经期子宫内膜产生的前列腺素增多，子宫内膜中PGE2与PGF2α的比值也不相同，在黄体期PGE2的含量比PGF2α高，月经期则相反，PGF2α的含量明显增加。大量试验均证实.痛经患者内膜及经血中PGE2和PGF2α的浓度显著高于非痛经患者，而且经血中PGF2α水平与痛经严重程度呈正相关.由于PGF2α与PGE2对非妊娠子宫的作用机制不同，一旦内膜产生和释放PGF2α增多，二者比值就会升高，PGF2α作用于螺旋小动脉壁上的PGF2α受体，引起子宫平滑肌收缩，子宫肌收缩幅度增加，张力增高，从而子宫血流减少，子宫缺血，骨盆神经末梢对化学、物理刺激痛阈减低等。由于这种子宫的不正常收缩，导致缺血及缺氧，酸性代谢产物堆积于肌层而出现痛经。

3.2 催产素（OT）：以往认为催产素与痛经关系不大。但近来研究证实，在非孕子宫的内膜组织、子宫平滑肌细胞都有含有缩宫素受体（OTR）[11]，但在正常非妊娠子宫OTR表达较少。病理状态下子宫OT及OTR均增加。催产素导致痛经的原理是它本身与催产素受体结合后通过细胞内生化途径引起子宫足够收缩致痛经，另外它还与其他多种物质相互作用导致痛经。

3.3 雌二醇（E2）和孕酮（P）：高雌激素使PGF2α在月经前期生成增加；孕激素使雌二醇转化为雌酮，雌酮无活性，从而可降低前列腺索的生成，从而使子宫平滑肌收缩降低，缓解痛经，很多实验证明痛经妇女的第二雌激素高峰高于非痛经妇女[12]。

3.4 内皮素（ET）、一氧化氮（NO）：ET是一种由21个氨基酸组成的生物活性肽，它含3个异构体，即ET-1、ET-2、ET-3，其中ET-l主要存在于子宫组织中，ET-1是目前了解的最强的血管收缩剂，且又是血管内皮损伤性疾病中重要的致病因子。ET和NO在内膜中均存在的血管活性因子，但作用相反，它们以旁分泌方式在局部调节子宫血管张力及血流量。NO可通过一氧化氮-环鸟甘酸（NO-cGMP）途径表现为致痛和镇痛双重作用。ET-1与受体结合后，促进子宫平滑肌及血管收缩，引起疼痛。

3.5 钙（Ca2+）：痛经发生时，子宫出现缺血一再灌注损伤，使Ca2+流入细胞内，细胞内Ca2+超负荷导致细胞能量耗竭、细胞膜损伤，从而子宫平滑肌挛缩，子宫张力增强而痛经。最经研究表明，Ca2+超载可以导致细胞核稳失衡，这一切均引起并加重了子宫肌缺血再灌注损伤。

3.6 加压素（AVP）：AVP通过作用于子宫静脉的加压素受体，引起子宫肌层缺血，AVP也与其他物质相互作用加重痛经。

3.7 β-内啡肽（β-EP）：β-EP它是一类有吗啡样活性的神经多肽，有内源性镇痛作用。子宫腔液及子宫内膜中均存在内啡肽，β-EP受性激素调控，孕酮使β-EP的分泌增加，但雌二醇却抑制孕酮对β-EP的作用。所以，黄体期β-EP浓度降低使子宫活动功能失常，被认为是发生痛经的原因之一。

3.8 白三烯（LTs）本身就是致炎，致痛物质，从而可致痛经。

4 参与痛经各物质间的相互作用

4.1 OT与E2：在月经周期正常和绝经后的妇女，子宫OTR水平与E2无关。近来研究发现原发现痛经妇女雌二醇第二高峰的浓度高于非痛经妇女。异常增高（即病理状态）的E2可增加大鼠子宫和人蜕膜培养物中OT基因的表达[13]。E2分泌量异常增加也会使子宫肌层的OTR的合成增加。而且在病理状态下通过E2和（或）OT的刺激也可以使子宫OTR高表达[14-15]，而子宫对OT的敏感性依赖于受体密度。这样就增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。

4.2 OT与PG：OT与PG存在这样一个正反馈，OT可促进PG合成和释放，OT与内膜细胞的0TR结合后，可激活磷酸肌醇循环，作为第二信使的甘油二酯活化蛋白激酶C，从而作用于花生四烯酸诱导内膜合成PGF2α[16]。PG又刺激OTR的高表达，而且PGE2与PGF2α协同OTR高表达更明显。贾瑞结等从细胞学角度证实了PG可刺激OTR合成。实验显示，PGE2、PGG2α与PGF2α共作用可使人子宫平滑肌细胞中OTR的表达增加，且PGE2与PGF2α有协同作用，共同作用时较PGE2、PGFα单独作用对增加OTR表达更强[17]。

4.3 OT与钙：研究发现OT与受体结合后直接作用于子宫肌细胞，通过磷酸肌醇（IB）合成，导致肌细胞膜上的激素或电压受影响从而调控细胞外钙内流诱发痛经[18]。另外，当OT与受体结合后还能动员内质网和肌浆网中的细胞内钙释放，引起宫缩。

4.4 ET-1与PGF2α：ET-1含量增加，内源性ET促进花生四烯酸合成，与E2一起促进PGF2α的合成与释放，导致痛经加重。ET除其直接收缩血管外，还可和PGF2α协同作用，使内膜血流和血管床发生变化，所以ET对内膜的调节作用可能强于PGF2α。子宫内膜细胞ET受体位点多于PGF2α的受体结合位点。

4.5 OT与ET-l的相关性：OT与ET-l，一氧化氮（NO）含量变化密切相关。由OT所致的痛经模型大鼠子宫组织ET一1含量显升高，NO含量降低。ET-1其含量升高导致痛经发生，NO生成量增多时抑制子宫收缩[19]。

4.6 AVP与PGF2α：AVP也可促进PGF2α合成，加重痛经。AVP增加子宫平滑肌对缩宫药物的敏感性致痛经

5 其他因素

子宫发育差、子宫位置不正常、遗传因素、营养因素、神经、精神因素、内分泌因素等均可能是引起痛经的原因。

5.1 子宫发育不良、子宫位置异常可导致经血流出受阻，出现痛经。

5.2 神经，精神，内分泌系统：2011版欧洲泌尿学会（EAU）-慢性盆腔疼痛诊断指南[20]指出慢性疼痛与中枢神经系统（CNS）的改变可能影响了机体对刺激的感受，导致机体产生感觉异常（对非疼痛刺激感到疼痛）和痛觉过敏（对痛刺激感到超常的疼痛）。而子宫敏感会出现性交痛和痛经。Tu CH等研究发现原发痛经伴随着脑代谢异常[21]。宋云娥等研究发现[22]艾灸关元穴治疗痛经是由于艾灸关元穴引起多个疼痛相关脑区的局部一致性改变。据资料报道，青春期少女心理发育不成熟，认知能力不足，常常抑郁、焦虑，这些负面情绪使子宫峡部张力增加从而导致痛经；或者负面情绪引起心理失衡，神经内分泌紊乱从而刺激子宫导致痛经，或负面情绪影响其痛经的表达，诱发痛经或使痛经的强度加重[23]。Wang等[24]的研究发现痛经发生率随着应急水平的增加而增加。上述研究均证实痛经与神经系统及精神因素有关。

5.3 M饮食，营养：促进“不良”前列腺素PGE2生成的物质食物中所含的必需脂肪酸（EFAs）为制造前列腺素提供原料，当人体摄入的必需脂肪酸其质和量失去平衡或受到外界干扰时，良性前列腺素（PGE2、PGF2）的生成轨道便会偏向不良性前列素，导致不良性前列腺素（PC，E2）生成增多。花生四烯酸是制造PGE2的原料，而从主要含在奶制品和肉类当中，意味着从饮食中除去或减少这类食品有益于痛经的缓解。

总之，原发痛经的发病原因目前仍未完全清楚，虽然已发现许多物质参与痛经。PG、OT、E2、ET-1、AVP、Ca2+、血管素、白三烯等，各物质间又相互作用，但为什么痛经患者E2会异常增高仍不清楚，有待进一步研究。精神，心理，营养因素在原发痛经里也起不可忽略的作用。这提示治疗原发痛经需综合，多方位治疗。

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R711.51

A

1671-8194（2013）34-0054-03

2011年高等学校博士学科点专向科研基金联合资助课题（20115503110008）