痛风的药物治疗研究进展

谭 冰，熊 毅

(1.重庆市中山医院药剂科，重庆 400009; 2.重庆市沙坪坝区人民医院药剂科，重庆 400036)

痛风是临床上一种常见的难治愈性疾病，常导致痛风复发和许多合并症的出现[1]。近年来，痛风发病率呈逐年上升的趋势，已成为中老年男性和绝经期妇女的常见疾病[2－3]。因此，其药物治疗和新药研发已越来越受到重视。现就近年来预防和治疗痛风的药物研究进展作一综述。

1 发病机制

痛风是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病。人体内核酸氧化分解和外源性摄入等产生的嘌呤增加后，会在肝脏进一步产生大量尿酸。尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症。血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐形式沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中，引起组织异物炎性反应，即痛风。可见，高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，高尿酸血症的程度越高、病程越长，发生晶体沉积和急性痛风发作的机会就越大，但并非高尿酸血症患者一定会发展成痛风。研究发现，约有5% ～18.8%的高尿酸血症患者最终发展为痛风[4]，但痛风患者在其病程中的某一阶段必将有高尿酸血症的存在。

2 药物治疗

2.1 抑制尿酸生成的药物

目前，我国抑制尿酸生成的药物只有别嘌呤醇一种。别嘌呤醇作为黄嘌呤氧化酶(XOD)的抑制剂，可阻断次黄嘌呤、黄嘌呤转化为尿酸，从而减少尿酸生成。该药自1963年用于临床以来，主要用于尿酸生成过多或不适合于使用促进尿酸排泄药者。使用此药时，大约有2%的患者会出现过敏，临床表现为发热、皮疹、瘙痒等，一旦出现这些症状，应立即停药，并给予脱敏治疗。由于别嘌呤醇抑制XOD，导致6－巯基嘌呤蓄积，对骨髓有抑制作用，故硫唑嘌呤或6－巯基嘌呤与别嘌呤醇合用应慎重。国外研究显示，一种新型的XOD抑制剂febuxostat(TMX 67)对治疗高尿酸血症引起的痛风安全有效。临床试验显示，患者分别口服febuxostat 40，80，120 mg/kg，4周后血清尿酸盐水平均显著降低，患者耐受性良好[5]，值得推广。

2.2 促尿酸排泄的药物

痛风是由尿酸形成增多或者排泄减少造成的。床上除了使用抑制尿酸形成的药物外，还有许多促进尿酸排泄的药物，主要有丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等，这类药物可抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄而达到降低血尿酸的目的。另一类促尿酸排泄药是碱性药物，如碳酸氢钠，其原理是通过提高尿液的pH，增加尿酸的溶解度而促进尿酸排出。但此类药物可引起尿酸盐晶体在尿路沉积，可引发肾绞痛和肾功能损害，因此应从小剂量开始缓慢增量，同时多饮水、适当碱化尿液，以利尿酸排出，并定期检查肾功能。

2.3 缓解症状的药物

缓解痛风症状的主要治疗药物有秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等。采取早期、足量使用，见效后逐渐减停的原则服药，在临床上取得了显著的疗效。

非甾体抗炎药(NSAIDs):临床上常用的NSAIDs包括环氧化酶－1(COX－1)抑制剂和COX－2抑制剂两种，如哚美辛、布洛芬、萘普生、塞来昔布及戊地昔布等。该类药物作为治疗痛风急性发作的一线用药，疗效确切，且患者耐受良好，相对较安全。但这两类药物均有毒副作用，COX－1抑制剂主要表现为胃肠道毒性，如消化道溃疡、胃肠道穿孔、上消化道出血等，给患者带来了很大的痛苦;而COX－2抑制剂的胃肠道不良反应可降低50%，且临床疗效不亚于非选择性NSAIDs[6－7]，更值得临床推广。近年还发现，一些新的NSAIDs药物具有明显的心血管副作用，故临床应用时应密切关注。

秋水仙碱:是目前治疗痛风尤其是重症急性发作的首选药物之一，通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成，从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应而起止痛作用，主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效。但由于其有效剂量和中毒剂量相近，且不良反应多，常见的恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠反应是严重中毒的前驱症状，症状出现时应立即停药;肾脏损害可见血尿、少尿;对骨髓有直接抑制作用，引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血，故使用时应谨慎。因静脉应用秋水仙碱毒副作用大，故国内已禁止静脉使用。

糖皮质激素或促肾上腺皮质激素:糖皮质激素类药物如甲基强的松龙、强的松等并非是治疗痛风的常用药，主要用于严重的急性痛风发作伴有较重全身症状，且秋水仙碱或非甾体抗炎药治疗无效的患者。但由于该类激素类药物撤药后易发生反跳现象，故在治疗过程中最好同时应用维持量的秋水仙碱或消炎痛等1周。

针对炎症细胞因子的治疗:炎症细胞因子在痛风的发病过程中起着重要作用，如肿瘤坏死因子α(TNF－α)[8]，血小板活化因子(PAF)受体等。研究表明，白细胞介素1(IL－1)、TNF－α作为炎症趋化因子和激活因子在痛风性关节炎的发生、发展过程中起重要作用。抗TNF－α疗法治疗痛风，可减少中性粒细胞聚集和炎性损伤，缓解关节炎症状[9]。

生物制剂:随着生物技术的发展，单克隆抗体逐渐进入临床，形成生物制剂的一大分支。在痛风治疗方面，诺华公司开发的注射用IL－β1滞剂 Canaki－numab(Ilaris，即人抗 IL－1单克隆抗体)，能显著降低痛风的急性发作率，对于预防痛风的急性发作有更持久的作用。

2.4 中药

中医将痛风归为“热痹”“着痹”“历节”等病的范畴。中医认为，痛风多为湿浊、痰瘀、血虚等病理因素引起，结合其好发人群及发病诱因来看，基本病机为素体肝肾阴虚、筋脉失养，复加思虑伤脾、伤食伤胃、运化失职、滋生湿浊、内蕴化热、煎津成痰、久则入络为瘀。在此基础上，兼以感受外邪或过度疲劳，浊邪凝聚，气机逆乱，痰瘀相并，气滞血瘀而发病。

中药复方制剂:应振华等[10]以风湿Ⅱ号合剂治疗痛风，治疗组的主要用药为茵陈250 g，生地黄、牡丹皮各85 g，茯苓、薏苡仁各250 g，独活85 g，黄柏 、滑石各170 g，防己、苍术、白术各 85 g，苯甲酸钠2.5 g;对照组饮食控制。结果显示，治疗组血尿酸水平明显低于对照组。孙劲松[11]用新加四妙汤(苍术、黄柏、怀牛膝、土茯苓、豨莶草、秦艽、薏苡仁、金钱草、玉米须、海桐皮)治疗痛风性关节炎，效果显著，大大降低了患者的血尿酸和血沉。朱琼洁等[12]以秋水仙碱片、苯溴马隆片等西药为对照组，以芪苓散(由黄芪、土茯苓、威灵仙、薏苡仁、山慈姑等组成)为中药组治疗痛风，结果显示，两组治疗后血尿酸、血沉、白细胞计数均明显降低，且中药组的副反应发生率明显减少。孙金南[13]自拟痛风散治疗痛风38例，药用土茯苓、川萆薢、独活、蚕砂、防己、川牛膝、山慈菇、苡仁，关节痛甚者加乳香、没药。结果显示，治疗总有效率92.1%，效果良好。罗化云[14]自拟痛风汤，药用土茯苓、秦皮、车前草、甘草、苍术、黄柏、制川乌、延胡索、炒莱菔子、枣仁、生姜、大枣，治疗痛风30例，痊愈21例，显效5例，无效4例，总有效率86.7%。表明该组方对痛风性关节炎治疗疗效显著。

中成药:何本鸿[15]采用当归痛风胶囊(当归、制马钱子、制川乌、制草乌、独活、木瓜、牛膝、白芍、黄柏、丝瓜络、川芎)治疗原发性痛风，结果显示具有很好的疗效良好。文绍敦[16]采用酸脂清胶囊(大黄、姜黄、土茯苓等)治疗痛风、高尿酸血症伴高脂血症患者107例，结果表明，酸脂清胶囊不仅对痛风、高尿酸血症具有明显的治疗效果，对血脂亦有良好的调节作用，且与对照组相比具有显著性差异。

2.5 雌激素

雌激素具有促进尿酸排泄的作用，故年轻女性不易发病，只有在停经后血尿酸水平才易升高。研究显示[17]，应用激素替代疗法治疗患高尿酸血症的绝经后妇女，可明显降低其血尿酸水平。

3 结语

近年来，随着对痛风致病机制的研究和相关药物的研发，使痛风的发病率和症状得到了及时控制。但由于各种因素的影响，目前痛风患者出现低龄化，且由于药物治疗不及时或不合理，也可导致急性痛风的慢性化或产生耐受性痛风[18]，这将对痛风患者的后续治疗产生极坏的影响。目前临床研究显示，大多数治疗痛风的药物具有较好疗效，但存在较大副作用，故寻找新型的、毒副作用小、从源头上阻断痛风发生的药物已是目前研究的方向。综上所述，针对痛风患者，除了饮食控制外，应给予合理的药物治疗，尽量减少药物不良反应的发生，并加强对疗效更好、不良反应更少的新药的研发。

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