性激素在干眼发病中作用的研究概述

刘 丹 郭纯刚 李秀惠 见国繁

2北京市平谷区中医医院

干眼是由于泪液的质和（或）量的异常或泪液流体动力学异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，从而导致眼部不适症状的一类疾病。流行病学调查表明〔1〕，年龄在30～40岁人群中有超过20%的人患有干眼，70岁以上人群中干眼的患病率则高达36.1%，其中男性的发病率为14.9%，女性为22.8%。干眼的发生机制多种多样，非感染性免疫相关炎症是引起干眼的重要因素，炎症反应可促进眼表细胞凋亡，而细胞的凋亡又反过来加重炎症反应；炎症因子还可使眼部神经调节发生异常，导致泪液分泌功能减退〔2〕。除上述机制外，人体内性激素水平异常也与干眼的发生关系甚为密切，本文将展开叙述。

1 性激素概述

性激素主要包括雄激素、雌激素、催乳素、孕激素等。雄激素在男性主要由睾丸间质细胞合成与分泌，在女性主要由卵泡内膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞所产生，包括睾酮（testosterone，T）、双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）、雄烯二酮等几种，其中T和DHT活性最高；雌激素主要来自卵巢，包括雌二醇（E2）、雌酮（E1）、雌三醇（E3），其中 E2活性最高。先由内膜细胞在黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的作用下合成雄激素，然后颗粒细胞在促卵泡激素（folliclestimulating hormone，FSH）的作用下使芳香化酶活性增强，进而使雄激素转变为雌激素〔3〕。性激素的作用主要通过性激素受体介导。随着年龄的增长，或由于某些疾病及干预因素，人体内某种性激素水平降低或升高，则依赖性激素支持的器官及组织的形态和功能也逐渐萎缩、减退或肥大、亢进，如生殖泌尿系统、骨骼系统、免疫系统等，其中眼表也会发生相应的变化。

2 眼表的性激素受体分布

早在10多年前Ono〔4〕等发现泪腺上皮细胞是雄激素的靶细胞；随后多种类固醇激素受体被证实存在于人、兔、鼠眼的各种组织中，特别是存在于泪腺、睑板腺、结膜、角膜组织〔5〕；同时，Rocha〔6〕等发现，雄激素受体（androgen receptor，AR）存在于睑板腺腺泡上皮细胞核上，也存在于结膜、角膜上，并且Rocha还在眼组织中发现促进雄激素代谢的酶，该酶是雄激素向其生物活性衍生物——5α-二氢睾酮转变的关键酶；Schirra〔7〕等通过一定生物学技术发现雄激素可上调或下调小鼠睑板腺数个基因，其中包括睑板腺脂质代谢途径的相关调控基因，这也印证了Rocha等的结论。李联祥〔8〕等观察到睑板腺和 Zeis腺存在 AR、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR），并且以 ER 为主，由此可推测睑板腺也是雌激素的靶器官；同时，Suzuki〔9〕等则发现雌孕激素可影响小鼠泪腺多个基因的表达；随后，Suzuki〔10〕等又证实小鼠睑板腺基因表达也受到雌孕激素影响，这支持了李联祥等人的研究结果。综上所述，AR存在于睑板腺、泪腺以及角结膜等处，ER存在于泪腺、睑板腺、Zeis腺等处。

3 性激素在干眼发病中的作用

正常视功能的获得和维持，需要有健康的眼表上皮和稳定的泪膜。泪膜是涂布在眼表的均匀超薄液体层，主要功能是为眼表提供光滑的折射界面，排除眼表代谢产物和细小异物、抵御外界微生物侵入。泪膜从外向内依次分为脂质层、水液层、黏液层。脂质层由睑板腺和Zeis腺分泌，主要功能是减少泪膜表面的蒸发、降低表面张力以增强泪膜的稳定性等〔11〕；水样层主要由泪腺和副泪腺产生，为角膜输送各种营养性成分；黏液层主要由结膜和角膜分泌。由此可见，泪膜任何成分发生异常均会影响泪膜功能，进而损伤眼表细胞。

3.1 雄激素的作用

随着年龄的增长，男女均可出现雄激素进行性衰减〔12〕。女性雄激素水平的降低还与雌激素水平的改变有关。在围绝经期妇女，卵巢萎缩，卵巢合成雌激素和雄激素减少，由于下丘脑-腺垂体-卵巢的负反馈调节作用，促卵泡激素（FSH）分泌增多，因此，组织中较多的FSH与FSH受体结合后激活芳香化酶，芳香化酶活性由此增高，睾酮和雄烯二酮被大量转化为雌二醇和雌酮，最终导致内源性雄激素的减少〔12〕。某些疾病和应用抗雄激素药物也可引起的体内雄激素水平降低。实验表明〔13〕，行睾丸切除术的兔以及应用抗雄激素药物治疗的患者，可出现睑板腺功能障碍。因此，雄激素水平的下降可导致睑板腺萎缩及功能减退〔12〕。 Sulllivan〔14〕等发现，雄激素可能是通过调节基因表达、控制脂质分泌量，来维持睑板腺的正常功能，因而雄激素水平降低可以引起睑板腺功能障碍，使脂质分泌量减少，引起蒸发过强型干眼，主要表现为泪液蒸发增加，泪膜不稳定以及泪膜破裂时间缩短。如果对干眼患者局部应用雄激素治疗，则可使睑板腺功能得到改善〔15〕。

实验表明〔16〕，去势雄兔泪腺上皮细胞扁平萎缩，腺泡泡状黏液明显减少，泪腺中可见淋巴细胞浸润。Sulllivan〔17〕等研究发现雄激素可刺激体外泪腺分泌，通过刺激TGF-β的合成，降低泪腺中ⅠL-1β、TNF-α的水平来发挥其免疫抑制的作用，有效地保护泪腺免于炎症刺激，加速新陈代谢，调控泪腺和睑板腺的形态及分泌功能。因此，当雄激素水平低于支持正常泪液分泌和抗炎的阈值，泪液分泌减少使眼表干燥，导致泪液生成不足型干眼；还可刺激泪腺腺泡细胞表达自身抗原，引起炎症反应，炎症细胞因子加重泪腺萎缩，而后者进一步促进炎症反应，形成恶性循环〔18〕。应用雄激素治疗可使泪腺中含有雄激素受体的细胞数量明显增多，而且细胞核上的受体数量也明显增多〔4〕。可以推测，提高体内雄激素水平后，泪腺分泌功能及免疫耐受性增强，从而减轻干眼的症状和体征。另外，由于雄激素水平下降促进的炎症过程，可诱导上皮凋亡，引起角结膜损伤，促进干眼的发生〔6〕。

综上所述，人体内雄激素水平低于一定水平时，会引起睑板腺、泪腺功能减退及角结膜损伤，从而发生不同类型的干眼。由此可以推测，干眼患者血清雄激素水平较非干眼正常人群降低。

3.2 雌激素的作用

Suzuki〔19〕等认为雌激素水平的降低可以加重眼表炎症反应，引起干眼的发生。也有学者认为绝经期或绝经后妇女由于卵巢分泌功能减退可引起睑板腺和Zeis腺分泌活动减弱，泪膜脂质成分减少，水分蒸发过多，从而使其蒸发过强型干眼发病率升高〔8〕。 林静〔20〕等研究发现，雌激素缺乏还可能通过雌激素受体的作用促进角膜上皮凋亡，导致角膜上皮损伤从而引起干眼。因此，有临床研究〔21〕显示，接受激素替代治疗（hormonereplace-menttherapy，HRT）的绝经后妇女患干眼的概率低于未接受HRT的患者，HRT可改善绝经后干眼症状。

相反地，也有人发现，雌激素可能会导致泪腺的退行性变，使其代谢功能降低，泪液分泌量减少，绝经后的妇女接受HRT者干眼的发病率要高于未接受HRT者〔22〕。因此认为，绝经期妇女体内T、E2水平下降，但同是绝经期妇女干眼患者的E2水平可能高于绝经期无干眼者，T水平则可能是前者低于后者。Suzuki等发现〔19〕，17-雌二醇可刺激多种炎症前因子（ⅠL-1，ⅠL-6 等）和基质金属蛋白酶（MMP-2，MMP-7，MMP-9）基因的表达，因此认为17-雌二醇可能在干眼眼表炎性反应的发病机制中起重要作用。赵萍等〔23〕研究发现，对雌性大鼠施行双侧卵巢切除术（ovariectomy，OVX）后，大鼠血清 E2和T水平均低于术前，且泪液分泌量减少，泪膜稳定性下降；给予全身雌激素治疗后，泪腺组织上皮细胞bax基因（促凋亡因子基因）表达增加，bcl-2（抑制凋亡因子基因）表达减少，而给予全身雄激素治疗后却得到相反结果，由此可见，雌激素加重去势大鼠泪腺上皮凋亡，而雄激素则减轻其凋亡。该结果提示雄激素水平降低或雌激素水平相对升高可促使泪腺上皮凋亡，从而发生干眼；雌激素主要起到促进干眼发生的作用，其机制可能为人体内雌激素水平的降低和升高，及绝经后接受HRT都会降低雄激素的生物利用度〔24〕。雌激素水平受到下丘脑-垂体轴的负反馈调节，当衰老导致雌激素水平降低时，FSH水平反馈性升高，增高的FSH水平刺激芳香化酶活性增强，促进雄激素转变为雌激素〔3〕，从而使雌激素水平有所升高，雄激素水平进一步下降；而高水平的雌激素则可促进肝脏分泌性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），后者与雄激素结合降低其生物利用度〔24〕。

目前雌激素在干眼发病中的作用机制尚未有定论，有待进一步研究。

3.3 催乳素与干眼的关系

有研究观察到，催乳素在泪腺中有内分泌、旁分泌及自分泌调节子的功能，接受HRT的妇女泪液产生与血清催乳素水平呈负相关；雌激素和催乳素之间有相关关系，雌激素可刺激催乳素产生，而高催乳素水平又反过来抑制雌激素分泌〔25〕。因此推测，接受HRT的人群体内雌激素水平暂时相对较高，从而刺激催乳素水平暂时升高，后者使泪液分泌减少，导致干眼；同时，暂时升高的催乳素水平又反过来抑制人体内雌激素分泌，引起反馈性增高的FSH水平激活芳香化酶，促进雄激素转变为雌激素，加剧干眼的发生发展。

4 结语

人体内性激素水平失衡在干眼的发生发展过程中起着独特的作用，同时又与其他发病机制存在紧密联系。通过对性激素受体在眼表的分布和性激素对眼睛各种组织作用机制的研究，有助于我们更加了解干眼的发病机制。同时，可将性激素的研究作为切入点，研发新型靶向药物、探索个体化治疗方法，这将为临床预防及治疗干眼开拓新的视野。

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