抗生素的后效应及其临床应用

朱安祥 尤传萍 谢坪 汪涛

抗生素后效应(PAE) 是指在体外或体内细菌与抗生素经短暂时间的接触, 当药物移去或消除后, 其抑制细菌的作用仍能维持一定时间的药物效应。近年来认为, 抗菌药抗菌活性的持续时间除与药物的半衰期有关外, 还与其后效应有关；且抗菌药对细菌的作用时间, 还应加PAE的时间。

1 PAE产生机制

目前关于抗生素引起PAE的确切机制, 尚未完全阐明,其学说或可能的作用机制有以下几个方面。

1. 1 抗生素与细菌短暂接触后, 引起细菌非致死性损伤, 使得细菌靶位功能及再生长的恢复时间延长［1］。其与抗生素的作用方式关系密切：①抗生素作用于细菌核糖体, 干扰和延缓细菌蛋白质合成及其恢复时间。②抗生素作用于细菌细胞壁, 与细菌细胞的青霉素结合蛋白(PBPs)进行等价结合, 使细胞壁结构改变、合成破坏, 引起细菌非致死性损伤。

1. 2 抗生素后促白细胞效应(PALE) 是指抗生素与细菌接触后, 使菌体变形及其生长受抑, 易被吞噬细胞所识别和杀伤,产生抗生素与白细胞协同效应, 从而使细菌损伤加重、修复和再生时间延长［2,3］, 产生较长的体内PAE。

1. 3 细菌与抗菌药接触后的适应性耐药, 是指细菌与抗生素接触后出现对再次接触药物的杀菌作用减弱的效应。适应性耐药与PAE均取决于持续的药物作用与剂量依赖性, 但二者的机制及其关系尚不明确。

1. 4 在与细菌接触的抗生素消除后, 可引发细菌诸多变化,如酶和非酶蛋白活性和形态学的改变、代谢及生长抑制、细胞受体及吞噬作用和抗生素敏感性的改变等, 总体效应表现为抗生素与白细胞协同杀菌, 使细菌恢复生长的时间延长。

2 PAE的测定方法

2. 1 体外PAE检测 其原理是将受试菌与一定浓度的抗生素短暂接触、清除抗生素后, 与对照组比较细菌恢复生长的时间。按公式PAE=T-C计算, 其中T、C分别为实验组与对照组细菌恢复生长的时间。

2. 2 体内PAE检测 制备动物细菌感染模型, 给抗生素后监测药物浓度变化并定时对感染部位组织或体液进行菌落(cfu)计数。按公式PAE=T-C-M计算, 其中T、C分别为实验组与对照组cfu增长11g的时间, M为组织或体液血药浓度高于MIC的时间［1］。

3 影响PAE的因素

PAE主要与抗生素的种类、浓度和联用, 细菌种类、接种量和细菌与抗生素的接触时间, 机体的状态及药物代谢动力学和药效学等因素有关。

3. 1 抗生素的种类、浓度和联用 不同种类抗生素的作用机制不同, 对同一细菌的PAE值不同；大多数抗生素随浓度增加, 延长其PAE；联合用药对PAE的影响不一。

3. 2 细菌种类和接种量 同一抗生素对不同细菌或同一菌种的不同菌株的PAE 不同, 抗生素会因细菌的菌量增加而使PAE值下降。

3. 3 细菌与抗生素的接触时间 抗生素与细菌体内有效位点的结合存在平衡过程, 接触时间越长, 越接近于平衡, 即PAE越长；但不同的抗生素可能有各自的最佳接触时间。

3. 4 药物浓度-时间曲线下面积(AUC) 在体外实验期间,对稳定的抗菌药, 其浓度改变虽很小, 但与暴露时间成矩形；在维持有效浓度的情况下, 相同的矩形面积产生的 PAE十分接近, 有效药时曲线下面积的对数与PAE呈线性相关［4］。

3. 5 机体的状态 由于机体存在PALE等因素, 使体内 PAE长于体外［5］。机体疾病、免疫力和感染部位等因素对抗生素浓度、与细菌接触时间及杀菌效应等均产生影响, 从而改变PAE。

4 抗生素的PAE

4. 1 β-内酰胺类 其产生PAE的机制可能与细菌再合成新的PBPs、抗生素从细菌靶位解离及酶恢复活性和细菌恢复再生长所需时间有关；也有人认为, PAE反映细胞壁粘肽合成的新生活化酶与自溶酶恢复平衡的时间。

4. 2 氨基糖苷类 此类药的PAE是指药物从细菌核糖体结合部位解离、渗透出细菌和细菌再合成核糖体的所需时间。其属于浓度依赖性抗生素, 对G+和G-菌的PAE有明显的浓度依赖性。

4. 3 大环内酯类 其产生PAE的机制可能包括对细菌的非致死性损伤及与细菌靶位的持续结合, 对细菌自溶酶的抑制,影响DNA合成和PALE等方面。该类药物PAE的长短与其浓度呈依赖关系。

4. 4 喹诺酮类 其产生PAE的机制尚不明确, 可能因抗生素致细菌非致死性损伤、药物与细菌靶位持续结合和PALE,使细菌修复和再生长时间延长。该类药物对不同细菌具有不同的PAE, 且在一定范围内与其浓度呈线性关系。

4. 5 其他抗菌药物的PAE表示细菌蛋白质合成所需时间或酶功能的恢复时间。如氯霉素类药物对G+、G-菌的PAE与氟喹喏酮类相当或稍短；磷霉素对G+球菌有明显的PAE,而对G-杆菌仅在高浓度时才有明显的PAE等。

5 PAE的临床应用

近年来, 研究发现PAE在评价新的抗生素药物、设计合理给药方案和对抗生素联合用药的评价中具有一定的指导作用。

5. 1 评价新的抗生素 抗菌药物疗效的决定因素是其抗菌活性。抗菌活性的持续时间除了与药物的半衰期有关外, 还与PAE有关。因此, PAE作为重要的药效学参数, 对化学合成和应用中抗生素的疗效评价提供了新的依据。

5. 2 设计合理、科学的给药方案 随着对PAE研究的深入,发现多种抗生素的抗菌活性与药物的峰浓度(Cmax)密切相关, 亦即具有明显的剂量或浓度依赖性［6］。这从根本上改变了抗生素只有超过MIC或最低杀菌浓度(MBC)才能达到有效抑菌或杀菌的传统观念, 故而应把PAE与有效血药浓度、半衰期和清除率等药动学参数视为同等重要的地位。

5. 3 调整、制定药物治疗方案 根据抗生素PAE时间, 并结合Cmax、AUC和血浆半衰期(t1/2)等药代动力学参数可确定给药剂量、间隔时间及给药次数, 从而使抗生素的应用更趋合理。

PAE是近年来极受重视的医药新理论, 它既可作为评价抗生素药效学的标准, 也可为临床设计、制定合理给药方案和评价联合用药提供重要理论依据。

［1］ 王浴生.抗生素后效应及其临床意义.中国抗生素杂志, 1996,21(4):306-315,320.

［2］ 张志萍,王睿,方翼,等.14种抗菌药物对绿铜假单胞菌的抗生素后效应.中国医院药学杂志, 1999,19(11):656-659.

［3］ Novelli A,Mazzei T,Fallani S,et al.In vitro postantibiotic effect and postantibiotic leukocyte enhancement of tobramycin. J Chemother,1995,7(4):355-62.

［4］ 潘刘英.浅谈抗生素后效应.海峡药学, 2003,15(6):85-86.

［5］ 崔洁,郭中固,李志光,等. 环丙沙星与庆大霉素联用的抗生素后效应.中国医院药学杂志, 1998,18(11):495.

［6］ 李显志,王浴生.抗生素抗菌后效作用的研究.国外医药抗生素分册, 1990, 11(6):439-444.