治疗多发性硬化的口服药物

冯凯 许贤豪

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病，好发于20～40岁的年轻人［1］。来自美国全国多发性硬化学会的资料显示，目前美国MS患者人数约为40万，全球MS患者人数估计超过250万。临床上常用免疫调节剂治疗MS，主要包括干扰素β（INF-β）、醋酸格拉默（glatiramer acetate，GA）、那他珠单抗等，但这些药物需要长期注射且价格昂贵，降低了患者用药的依从性。新兴的口服药物为MS治疗开创了一个新途径。现就MS治疗的口服药物及相关研究进展进行介绍。

1 芬戈莫德（fingolimod，FGLM）

FGLM最初由日本Mitsubishi制药公司研制，其后期全球经营权转让给瑞士Novartis制药公司，并于2010-9-21获得美国FDA批准上市，是首个可经口服给药用于治疗复发缓解型MS（RRMS）的新型免疫抑制剂。FGLM最初是由冬虫夏草培养液中提取的抗生素成分Myriocin（ISP-I）经化学修饰后合成。FGLM 为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂［2］，主要有两种作用机制，一是促使淋巴细胞回迁至淋巴结（远离CNS），二是调节神经细胞的S1P受体。FGLM为首个防止淋巴细胞从淋巴结中离开的鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂类药，可促进神经保护与修复过程，降低MS的复发率，延缓MS患者的病情恶化程度。减少颅内MRI病变的数量，并减轻病变的严重程度［3］。FGLM对淋巴结内特定的免疫细胞的影响是可逆的，患者停药后体内循环的淋巴细胞即可恢复至正常水平。3期临床研究结果显示，与安慰剂相比FGLM（0.5mg，1次／d）可显著降低 MS的年复发率和残疾进展［4］。

2 特立氟胺（teriflunomide，TRFNM）

2012-09-12FDA 批 准 TRFNM 用 于治 疗RRMS。TRFNM是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）来阻断嘧啶的源合成［5］。DHODH是一种含铁的黄素依赖性线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶生物合成途径中的第四步反应。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH可阻止新生嘧啶合成，致DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。已知的作用机制包括通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成，以及干扰酪氨酸激酶活性。

TRFNM 3期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验研究结果显示，TRFNM能显著降低RRMS患者年均复发率，疾病进展和MRI活动，且安全性好［6－7］，严重感染的几率＜3%，仅有3例出现严重的肾炎，1例停止用药物，无死亡病例。另一项研究显示，TRFNM 与INF－β合用能减少 MRI（T1-Gd）病变体积和降低疾病活动，且安全和耐受性较好［8］。

3 克拉屈滨（cladribine，CDB）

CDB是一个小分子核苷药物，其活性代谢物类似于核苷腺苷，可干扰细胞代谢，抑制DNA合成和修复，从而引起细胞，主要是淋巴细胞的凋亡［9］。3期临床试验显示，CDB片剂治疗可显著降低96周时RRMS的复发率、残疾进展危险和疾病活性的MRI指标。受试组中出现的不良反应病例极少，与安慰剂对照组相当，而在使用该片剂治疗的受试者出现淋巴细胞减少症和带状疱疹的比例稍高。另一项研究结果显示CDB片能减少医疗资源的消耗和需要的医疗和社会支持［10］。2010-07 CDB于俄罗斯被批准上市，2010-09-03，澳大利亚医疗产品管理局（TGA）正式批准其上市。

4 BG-12

BG-12（dimethyl fumarate）中文名称为富马酸二甲酯，是一种治疗RRMS的口服新药。2008年进入FDA的快速审批通道。BG-12可激活Nrf2通路［11］，诱导CNS细胞中的直接细胞保护应答。对抗引起神经元和CNS髓鞘发生炎性反应和损伤的氧化应激反应。

BG-12的两项关键的3期临床试验是DEFINE和CONFIRM 试验。DEFINE［12］试验是一项随机、对照、双盲的临床研究，旨在评价其单药治疗的有效性。该研究主要终点指标是RRMS患者的两年复发率、年均复发率、进展性残疾和 MRI。BG-12（口服240mg，2～3次／d）能显著降低患者两年内的年复发率、新发或新扩大的T2高信号病变数目、钆增强（Gd＋）病变数目和残疾严重程度分级（EDSS）评定的残疾进展率。不良反应包括脸色潮红、胃肠道反应（如腹泻、恶心、上腹部疼痛）以及淋巴细胞计数减少和肝转氨酶水平升高，未见有关的恶性瘤变和条件性感染等事件。另一项是CONFIRM 试验［13］，对 MS临床复发率、MS 的MRI指标、残疾进展率和安全性方面等进行评价。将BG-12和活性药物GA进行对照，主要终点为两年的年均复发率。结果显示，在RRMS患者中，BG-12（240mg，2～3次／d）和GA均能显著降低年均复发率且可改善新的或增大的T2加权高信号病变的数量（均P＜0.01）和新的T1加权低信号病变的数量（均P＜0.01），而残疾进展率减轻不显著；与GA治疗组相比，BG-12 3次／d亚组年均复发率降低（P＝0.02），新的T1加权低信号病变降低（P＝0.003），BG-12两剂量亚组新的或增大的T2加权高信号病变均降低（P＜0.01），余指标各组比较无统计学差异。不良反应包括脸色潮红和胃肠事件（出现于BG-12治疗组）以及注射相关事件（出现于GA治疗组），BG-12组未出现恶性肿瘤或机会性感染，BG-12组淋巴细胞计数降低。

5 拉喹莫德（laquinimod，ABR-215062，LQNM）

LQNM是一CNS免疫调节剂。在动物模型中，LQNM可穿过血－脑脊液屏障直接作用于CNS的炎性反应及治疗神经退行性病变。其作用机制不明，可能是通过影响T细胞迁移而产生免疫抑制作用［14］。在24个国家进行的一项随机、双盲的3期临床试验研究显示，其治疗RRMS患者耐受性良好，和安慰剂组比较，给予口服LQNM（0.6 mg，1次／d）可延缓RRMS患者残疾进展，与安慰剂相比，用LQNM治疗患者年复发率以及残疾进展危险均降低。接受LQNM治疗的患者T2加权图像上钆增强病变或增大病变的平均累计数量少于接受安慰剂者，虽然有剂量依赖性和短暂性肝酶增加的报道（部分患者达正常范围上限的3倍），但在临床上无明显的肝损伤事件发生［15］。

近几十年，人们在治疗和管理MS上已取得诸多进展，如发病机制的揭示，多种MRI技术和疾病修正治疗的开发等。近年来，在MS口服治疗药和单克隆抗体药物的开发上也取得较大进展。

注：部分内容已于2012年10月“泛北京多发性硬化治疗和研究协作组”会议中进行报告。

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