系统性红斑狼疮并发股骨头缺血性坏死的发病机制及诊治进展

汪 卫 陶筱娟 于健宁 杭州市红十字会医院 杭州 310003

系统性红斑狼疮并发股骨头缺血性坏死的发病机制及诊治进展

汪 卫 陶筱娟 于健宁 杭州市红十字会医院 杭州 310003

系统性红斑狼疮 股骨头缺血性坏死 发病机制

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是风湿科常见病、多发病，需要长期治疗，糖皮质激素（GC）是SLE治疗的首选药物。SLE治疗过程中常出现股骨头缺血性坏死（avascular necrosis of femoral head，ANFH），而GC在ANFH发病机制中起着极其重要的作用，SLE并发ANFH（SLE-ANFH）的原因中除GC的应用外，尚有其独特的发病机制，现将相关内容综述如下。

1 发病机制

1.1 长期大剂量GC应用 GC导致ANFH主要与其副作用相关。研究显示，大剂量GC治疗SLE（泼尼松＞60mg/d，连续使用2个月）与ANFH的形成有显著的相关性，冲击疗法（甲泼尼龙1000mg/d，连续使用1～3d）与ANFH的相关性尚有争议，GC累积使用量与ANFH无相关性[1-2]。GC可诱导骨髓基质细胞向脂肪细胞分化，并使脂肪细胞增大增多，并抑制成骨细胞功能，诱导骨细胞凋亡，减少钙吸收和促进钙排泄，对骨细胞更新以及脂质代谢均有一定影响[3-4]。

1.2 SLE血管炎 SLE是可以累及多个脏器的自身免疫性疾病，血管炎是其基本病变，体内大量免疫复合物可以沉积在供应股骨头的小血管壁上，在补体的协同作用下引起血管炎、雷诺氏现象、口腔溃疡等小血管病变。SLE血管炎的关键病理过程是经免疫复合物或自身抗体黏附而活化的内皮细胞损伤，从而导致血栓形成。Tektonidou等[5]认为，免疫因素如自身抗体、免疫复合物造成的血管炎可能是骨坏死的直接原因；其次是并发脑、肾等损害，病情严重者，短期内追加GC量，可促使血黏度增高，间接促进了ANFH的形成。Sayarlioglu等[6]对SLE-ANFH发病的危险因素进行了分析，发现口腔溃疡、胸膜炎、雷诺氏现象、皮肤血管炎、淋巴结肿大、自身免疫性甲状腺炎、周围神经病变及干燥综合征是SLE患者ANFH的发生的高危因素。国内研究[7]表明，并发ANFH组的血管炎、雷诺现象、口腔溃疡的发生率高，与未并发ANFH组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），均提示SLE疾病本身对ANFH有着至关重要的影响。罗月中等[8]研究发现，SLE-ANFH比其他肾脏病应用GC治疗并发ANFH发生率高，其主要原因也考虑血管炎所致。Oinuma等[9]研究发现，SLE患者在大剂量GC治疗的第1个月就开始发生骨坏死，突然停用GC，可能会造成SLE病情重新活动、免疫系统紊乱，免疫因素造成的血管炎可能是造成ANFH的重要原因之一。故如何平衡GC用量和血管炎控制之间的关系尤为重要。

1.3 SLE骨质疏松 初发SLE患者RANKL、OPG基因mRNA表达水平明显降低，其中OPG表达水平降低可能与初发SLE患者的骨量减少有关[10]。Sangle等[11]研究发现抗心磷脂综合征和抗心磷脂抗体IgG型阳性与骨质疏松发生有关联。SLE活动期患者TNF-a水平较正常对照组显著升高[12]。

1.4 SLE凝血功能异常 SLE患者的凝血系统处于明显的激活状态。免疫复合物性血管炎通过补体活化及白细胞浸润损伤血管内皮，从而导致组织因子释放或组织因子途径抑制物释放受抑制等异常，最终引起血凝-纤溶系统的异常，并进一步导致血栓形成[13]。研究表明，SLE患者体内存在蛋白S（PC）抗体，该抗体使PS活性减低、外源性活化蛋白C（APC）敏感性降低，削弱了APC维持机体凝血-抗凝系统平衡的能力[14]，促进血栓形成。

1.5 SLE内皮细胞损伤 Rajagopalan等[15]发现SLE患者循环中凋亡内皮细胞数目增多，与升高的组织因子水平和明显异常的血管功能密切相关，提示内皮细胞凋亡的增加可能是SLE血栓形成的重要机制。血栓调节蛋白（TM）被认为是血管内皮损伤和血栓事件的标志物。Boehme等[16]研究亦发现，SLE患者TM的可溶形式（sTM）水平升高，sTM可作为SLE活动的指标。

1.6 SLE关节软骨退化 Yamamoto等[17]研究表明，骨坏死组股骨头软骨的T2值均显著高于对照组（P＜0.001），提示SLE-ANFH与关节软骨退化相关有关。

2 治疗方法

SLE-ANFH目前尚无有效的治疗方法，主要包括一般治疗、保守治疗和手术治疗等。一般治疗和保守治疗主要针对ANFH早期，后期主要是手术治疗。随着干细胞技术的日臻成熟，利用骨髓干细胞移植治疗股骨头坏死将呈现出良好的发展前景[18]。2.1 一般治疗 SLE-ANFH的一般治疗采用非创伤性股骨头坏死的治疗方案，主要是避免负重、关节活动范围锻炼、物理疗法（如电刺激等）等。

2.2 保守治疗 SLE-ANFH的内科治疗主要是针对股骨头坏死常见发病原因采取抗凝、抗骨质疏松治疗，GC撤减，积极控制狼疮血管炎等。采用依诺肝素（抗凝血药）治疗可延缓骨坏死病情进展[19]，但抗凝剂华法林并不能有效预防SLE骨坏死的发生[20]。研究显示，二碳磷酸盐化合物（阿伦膦酸盐）可以减轻ANFH患者骨质丢失，延缓ANFH的进展；服用叶酸可以降低同型半胱氨酸水平，改进局部血液循环，降低骨坏死发生率[21]。ANFH通常在接受GC治疗SLE的情况下容易发生，但Sekiya等[22]调查发现，有复发的SLE的发生ANFH，说明SLE疾病活动本身就是发生ANFH的一个危险因素。所以SLE-ANFH患者的治疗需要平衡SLE血管炎和GC用量之间的关系，目前尚无相关文献报道。预防SLE骨坏死的关键在于尽快减少激素使用量，同时最大限度的控制SLE慢性炎症，但临床往往不能兼顾。GC的使用存在个体化，患者对GC的敏感性也存在较大差异，故应尽早联合免疫抑制剂应用以减少GC的用量，减少ANFH发生。我科在治疗SLE患者过程中早期使用活性维生素D3，在保证SLE稳定的前提下尽快减用GC，联用免疫抑制剂，如CTX、羟氯喹等。笔者临床发现采用活血通络法治疗SLE-ANFH能有效改善患者的临床预后，减少髋关节置换，其机制可能与改善了 SLE-ANFH患者的高凝易栓状态有关[23]。Uea-areewongsa等[24]研究发现，抗疟药物对SLE合并肾脏损害及ANFH可能有一定的保护作用，该研究结果进一步支持在SLE患者使用抗疟疾药物的必要性。Wang等[25]利用体外冲击波治疗SLE-ANFH取得满意疗效。沈敏宁[26]认为，超选择性药物灌注介入是治疗SLE合并早期ANFH的有效方法。米克拉依·曼苏尔等[27]对SLE-ANFH患者进行高压氧治疗后，ANFH分期明显减轻，疼痛明显缓解，不影响日常生活，治疗效果较满意。唐福林等[28]报道，并发AN⁃FH的SLE组免疫抑制剂的使用明显少于对照组，而GC用量大于对照组，免疫抑制剂是否对骨坏死的发生产生直接影响，文献中未见报道，需进一步研究。

近年来，随着骨髓移植及干细胞技术的成熟，使用该技术治疗ANFH临床亦有报道。Yoshioka等[29]通过浓缩自体骨髓穿刺移植（CABMAT）治疗皮质类固醇引起的SLE-ANFH，随访至少3年，结果发现该法显著改善疼痛和Harris评分。Kocher等[30]通过实验证实，骨髓间充质干细胞（BMSGC）或内皮前体细胞可以促进缺血模型的血流恢复。Gangji等[31]研究发现BMSGC内含有血管内皮祖细胞（EPC）。EPC是再造和新生血管的主要干细胞，通过动员自身或者借助外来骨髓多能干细胞，促进新血管生成和发生，参与股骨头坏死区新血管的生成、促进缺血区的血运重建[32]。虽然体内外实验均证实干细胞移植治疗ANFH有效，但对SLE疾病控制的利弊尚无相关报道。

2.3 外科治疗 SLE-ANFH的外科治疗主要是针对重度ANFH患者，手术方式主要是骨移植和髋关节置换，在此不予赘述。Motomura等[33]长期观察发现经转子前旋转截骨术治疗SLE-ANFH，具有较好的长期疗效。

3 结 语

ANFH在SLE患者中发生比例高，原因是多方面的，根据文献显示主要与大剂量及长期GC治疗，骨质疏松及血管炎等有关。血管炎在SLE-ANFH患者中的作用越来越受到风湿科医生的重视。该病的治疗尚未有疗效确切的治疗方法，关键在于早期预防，早期诊断，早期治疗。对于存在高危因素的SLE患者，如抗心磷脂抗体阳性、雷诺现象、高脂血症等，需要早期干预，如活性维生素D3、活血通络中药的使用。SLE-ANFH患者的治疗存在特殊性，GC减量和SLE血管炎的控制可能存在某个平衡点，GC减量过快导致血管炎活动，加重ANFH，反之加重骨质疏松、凝血异常及内皮损伤等，亦可加重ANFH。但目前尚未有相关临床报道。

［1］Zonana-Nacach A，Barr SG，Magder LS，etal.Damage in sys⁃temic lupus erythematosus and its association with cortico⁃steroids［J］.ArthritisRheum，2000，43（8）:1801-1808.

［2］臧银善，刘晓华，张缪佳，等.系统性红斑狼疮并发骨坏死的相关因素分析［J］.中国医刊，2007，42（1）:46-49.

［3］Li X，Jin L，Cui Q，et al.Steroid effects on osteogenesis through mesenehymal cell gene expression［J］.Osteoporos Int，2005，16（1）:101-108.

［4］Weinstein RS，Nicholas RW，Manolagas SC.Apoptosis of os⁃teocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip［J］.JClin EndocrinolMetab，2000，85（8）:2907-2912.

［5］Tektonidou MG，Moutsopoulos HM.Immunologic factor in the pathogenesis of osteonecrosis［J］.Orthop Clin North Am，2004，35（3）:259-263.

［6］Sayarlioglu M，Yuzbasioglu N，Inanc M，et al.Risk factors for avascular bone necrosis in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Rheumatol Int，2012，（32）:177-182.

［7］张秋霞，陈镇秋.系统性红斑狼疮并发股骨头缺血性坏死的相关性临床研究［J］.新中医，2008，（8）:27-28.

［8］罗月中，何伟，孙郁.肾脏病应用GC治疗并发股骨头坏死的相关因素分析［J］.中药新药与临床药理，2004，15（2）: 128-130.

［9］Oinuma K，Harada Y，Nawata Y，et al.Osteonecrosis in pa⁃tientswith systemic lupus erythematosus develops very early after starting high dose corticosteroid treatment［J］.Ann Rheum Dis，2001，60（12）:1145-1148.

［10］郑一君，胡大伟.RANKL、OPG在初发系统性红斑狼疮患者中的表达及意义［J］.中国骨质疏松杂志，2009，15（1）: 36-39.

［11］Sangle S，D'Cruz DP，Khamashta MA.et al.Antiphospholip⁃id antibodies，systemic lupus erythematosus，and non-trau⁃maticmetatarsal fractures［J］.Ann Rheum Dis，2004，63（1 0）:1241-1243.

［12］Sun KH，Yu CL，Tang SJ，et al.Monoclonal antidou⁃blestranded DNA autoantibody stimulates the expression and release of IL-1 beta，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-al⁃phafrom normal human mononuclear cells involving in the lupus pathogenesis［J］.Immunology，2000，99（3）:352-360.

［13］Wu H，Birmingham DJ，Rovin B，et al.D-dimer level and the risk for thrombosis in systemic lupuserythematosus［J］. Int JAm Soc Nephrol，2008，3（6）:1628-1636.

［14］Nojima J，Iwatani Y，Ichihara K，et al.Acquired activated protein C resistance is associated with IgG antibodies to protein S in patients with systemic lupus erythematosus［J］.ThrombosisResearch，2009，124（1）:127-131.

［15］Rajagopalan S，Somers EC，Brook RD，et al.Endothelial cell apoptosis in systemic lupus erythematosus:a common pathway forabnormalvascular function and thrombosis pro⁃pensity［J］.Blood，2004，103（10）:3677-3683.

［16］Boehme MW，Raeth U，GalIe PR，etal.Serum thrombomod⁃ulin-a reliablemarker of disease activity in systemic lupus erythematosus（SLE）:adventage overestablished serological parameters to indicate disease activity［J］.Clin Exp lmmu⁃nol，2000，119（1）:189-195.

［17］Yamamoto S，Watanabe A，Nakamura J，et al.Quantitative T2mapping of femoralhead cartilage in systemic lupus ery⁃thematosus patients with noncollapsedosteonecrosis of the femoral head associated with corticosteroid therapy［J］.J Magn Reson Imaging，2011，34（5）:1151-1158.

［18］Hernigou P，Beaujean F.Treatmentofosteonecrosiswith au⁃tologous bonemarrow grafting［J］.Clin Orthop Relat Res，2002，（405）:14-23.

［19］Glueck CJ，Freiberg RA，Sieve L，etal.Enoxaparin prevent⁃sproression of stages IandⅡosteonecrosis of the hip［J］. Clin Orthop RelatRes，2005，（435）:164-170.

［20］Nagasawa K，Tada Y，Koarada S，et al.Prevention of ste⁃roid-induced osteonecrosis of femoral head in systemic lu⁃pus erythematosus by anti-coagulant［J］.Lupus，2006，1（56）:354-357.

［21］Lane NE.Therapy Insight:osteoporosis and osteonecrosis in systemic lupus erythematosus［J］.Nat Clin Pract Rheuma⁃tol，2006，2（10）:562-569.

［22］Sekiya F，Yamaji K，Yang K，etal.Investigation of occur⁃rence of osteonecrosis of the femoral head after increasing corticosteroids in patientswithrecurring systemic lupus ery⁃thematosus［J］Rheumatol Int，2010，30（12）:1587-1593.

［23］Wang W，Yu JN，Tao XJ.Systemic lupus erythematosus complicated with femoral head ischemic necrosis treated by Chinesemedicine therapyfor activating blood and dredg⁃ing collateralsmethod［J］.Chin JIntegrMed，2011，17（2）: 105-110.

［24］Uea-areewongsa P，Chaiamnuay S，Narongroeknawin P，etal.Factors associated with osteonecrosis in Thai lupus pa⁃tients:a case control study［J］.JClin Rheumatol，2009，15（7）:345-349.

［25］Wang CJ，Ko JY，Chan YS，et al.Extracorporeal shock⁃wave for hip necrosis in systemic lupus erythematosus［J］. Lupus，2009（18）:1082-1086.

［26］沈敏宁，苏定雷，王小琴.系统性红斑狼疮合并股骨头缺血性坏死临床观察（附10例临床分析）［J］.医学综述，2012，18（2）:308-309.

［27］米克拉依·曼苏尔，阿衣古丽·司马义.高压氧对系统性红斑狼疮并发股骨头坏死的治疗效果［J］.中国卫生产业，2010，（8）:103.

［28］唐福林，金聂.系统性红斑狼疮并发无菌性骨坏死的危险因素分析［J］.中华风湿病学杂志，1999，3（3）:166-168.

［29］Yoshioka T，Mishima H，AkaogiH，etal.Concentrated au⁃tologous bonemarrow aspirate transplantation treatment for corticosteroid-induced osteonecrosis of the femoralhead in systemic lupuserythematosus［J］.IntOrthop，2011，35（6）: 823-829.

［30］Kocher AA，Schuster MD，SzabolGCMJ，etal.Neovascular⁃ization of ischemic myocardium by human bone-mar⁃rowderived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis，reduces remodeling and improves cardiac function［J］.Bat Med，2005，7（4）:430-436.

［31］GangjiV，ToungouzM，Hauzeur JP.Stem cell therapy for os⁃teonecrosis of the femeral head［J］.Expert Opin Biol Ther，2005，5（4）:437-442.

［32］Shintani S，Murohara T，Ikeda H，et al.Augmentation of postnatal neovascularization with autologous bone marrow transplantation［J］.Circulation，2001，103（6）:897-903.

［33］Motomura G，Yamamoto T，Suenaga K，etal.Long-term out⁃come of transtrochanteric anterior rotational osteotomy for osteonecrosis of the femoral head in patientswith systemic lupuserythematosus［J］.Lupus，2010，19（7）:860-865.

2012-12-27