慢性胰腺炎的病因及危险因素和发病机制的研究进展

孙笑天 廖专 李兆申

慢性胰腺炎的病因及危险因素和发病机制的研究进展

孙笑天 廖专 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是以胰腺组织进行性不可逆转性损伤为特征，最终导致胰腺内外分泌功能不全，临床上常表现为慢性疼痛、消化不良和糖尿病[1]。CP病程较长，且具有反复发作、逐渐加重的特点，预后不良，部分患者甚至可进展为胰腺癌[2]。CP病因复杂，常见病因有慢性酒精中毒、胆道系统疾病、胰管梗阻、自身免疫性疾病和遗传因素等[3-6]，但CP的发病机制目前仍未得到完全阐明。既往研究提示其发病机制与基因突变、 细胞因子、 免疫和细胞凋亡等有密切的关系。因此，本文以病因及相关危险因素分类为基础就近10年CP发病机制的研究进展做一综述。

一、化学及代谢因素

CP病因及危险因子TIGAR-O分类中，引起CP的化学及代谢因素主要包括乙醇、吸烟、高钙血症和高脂血症等。在绝大多数国家，酗酒是CP最常见的病因；吸烟导致CP，甚至导致胰腺癌发生的比例也逐年增加。

1．乙醇：酒精性胰腺炎是CP的一种主要类型，占一半以上。2007年的全国多中心CP流行病学调查报告显示，在我国，乙醇已经代替胆道系统疾病成为CP的第一致病因素[7]。2011年，北京协和医院回顾性地分析了1990年至2010年期间就诊的636例CP病例资料，也证实近些年乙醇已成为我国CP的主要病因。现在对酒精性胰腺炎发病机制的研究较多，热点主要集中在酒精代谢产物的毒性作用、腺泡细胞的坏死、胰腺星形细胞的激活以及遗传易感性等方面。尽管如此，单纯大量饮酒并不足以导致CP的发生，大约只有5%～10%慢性饮酒者会进展为CP。目前比较公认的观点是环境因素、遗传因素加上慢性饮酒以及它们之间的相互作用共同参与了CP的发病过程。(1)乙醇代谢产物对胰腺的毒性作用：肝脏是乙醇的主要代谢场所，而胰腺可分泌一些与乙醇代谢有关的酶，从而辅助乙醇代谢。因此，胰腺和肝脏都是乙醇代谢产物毒性作用的靶器官[8]。乙醇代谢时可产生大量乙醛和活性氧成分，尽管肝脏代谢乙醇的量明显比胰腺多，但是胰腺对活性氧的处理能力远不如肝脏，因此胰腺容易受到代谢产物毒性作用影响[9]。乙醇经氧化代谢途径产生的乙醛与经非氧化代谢途径产生大量的脂肪酸乙酯相似，有动物实验证实它们可引起大鼠胰腺腺泡细胞空泡化、组织水肿以及胰酶激活；还可激活ERK1/2、JNK/SAPK和AP-1信号通路和前炎症细胞因子如NF-κB等，从而增加胰腺腺泡细胞中溶酶体的脆性，抑制细胞外基质蛋白的降解[10]。(2)腺泡细胞坏死的加速：胰腺腺泡细胞坏死是酒精性胰腺炎的一个重要病理改变，这与胰腺纤维化也有关系。Gukovskaya等[11]在诱导胰腺炎动物模型之前先给予乙醇处理实验动物，发现乙醇可通过降低caspase-8的表达来加速细胞坏死，进一步加重胰腺的炎症反应。乙醇代谢产物还可使ATP耗竭，钙离子失衡，从而导致线粒体损伤，促进胰蛋白酶原的激活，引起周围组织的损伤。(3)胰腺星形细胞的激活和胰腺纤维化：胰腺星形细胞与肝脏星形细胞相似，正常呈静息状态。当胰腺受到损伤或乙醇刺激时，可被激活，转化成为肌纤维样细胞，这种细胞具有高度增殖活性，并且分泌大量Ⅰ型胶原，造成细胞外基质大量沉积，最终导致胰腺纤维化的发生[12]。(4)遗传易感性：酒精性胰腺炎的遗传学研究开始得较晚。多地区的流行病学调查并没有发现显著相关的基因突变。Rosendahl等[13]对348例慢性酒精性胰腺炎进行胰凝乳蛋白酶C基因(chymotrypsin C，CTRC)检测，发现CTRC基因第7外显子R254W突变阳性率为2.3%，且有统计学意义(P=0.03)。有报道，囊性纤维化跨膜调节器(cystic brosis transmembrane regulator, CFTR)可以增加慢性酒精性胰腺炎的易感性，但由于CFTR很长，包含有24个外显子，编码长为1480氨基酸的蛋白分子，因此很难全面证实其在慢性酒精性胰腺炎上的致病作用[14]。2008年Aoun等[15]对24个病例对照研究做了荟萃分析，得出丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal型1(serine protease inhibitor Kazal type1, SPINK1)基因的N34S突变与慢性酒精性胰腺炎、特发性胰腺炎和热带性胰腺炎显著相关，但是N34S突变的作用并不是很大。2012年Whitcomb等[16]对676例CP患者和4507例正常人进行了全基因组关联分析(genome-wide association study， GWAS)，发现PRSS1-PRSS2和CLDN2可以提高人群散发性酒精性胰腺炎的发生风险，同时还提出CLDN2可能是通过非胰蛋白酶途径发挥作用的。

2．吸烟：吸烟是CP的另外一个独立危险因子，它能增加CP的复发率[17]。动物实验证实吸烟可导致胰腺腺泡结构减少、炎性细胞浸润、导管过度增生、纤维化形成和谷胱甘肽过氧化物酶活性下降，从而导致胰腺炎症发生[18]。吸烟与胰腺纤维化的关系是研究CP发病机制的一个主要热点。Milnerowicz等[19]和Rothenbacher等[20]分别观察到吸烟与胰腺外分泌功能显著相关；与非吸烟者相比，吸烟还可以显著降低吸烟者的胰岛素水平和升高血糖[19-20]。最近，Van Geenen等[21]首次研究了吸烟和胰腺纤维化的关系，通过分析尸检胰腺和肝脏标本并进行纤维化评分，得出吸烟与胰腺和肝脏的纤维化有着密切的关系。但是，在临床上，吸烟往往不被临床医师和患者所重视。

二、胆道系统疾病

常见的胆系疾病包括胆石症、胆胰壶腹括约肌功能紊乱(sphincter of function, SOD)、急慢性胆囊炎和胆管炎等。胆源性疾病导致CP的分子机制尚不明确，但主要是由于各种胆系疾病引起的胰液引流不畅所致。如炎症或结石所致的胆总管开口部或胆胰管交界处狭窄或梗阻，导致胰液引流不畅甚至阻塞，胰液大量积存于胰管中，引起胰管内压力增大，胰腺腺泡和小导管发生破裂，使胰液外溢，损伤胰腺组织和导管系统，胰管发生扭曲变形，造成炎症或梗阻。SOD患者还可观察到胆胰壶腹括约肌功能障碍，呈持续痉挛而造成胰液引流不畅；胆道蛔虫可钻入胰管或胆总管下端，虫卵刺激等因素可加重胰腺炎症。

三、遗传性胰腺炎

CP发生的主要遗传学机制是胰蛋白酶原在胰腺中的不恰当激活后引起的胰腺内胰蛋白酶的自身消化或分解。遗传水平上，阳性胰蛋白酶原基因(cationic trypsinogen gene，PRSS1)的功能获得性错义突变及拷贝数变异、SPINK1和CTRC的功能缺失性突变、CFTR和钙敏感受体基因(calcium sensing receptor gene，CASR)的功能缺失性突变等都会导致胰腺内胰蛋白酶的自身消化或分解，从而引发慢性胰腺炎[22-23]。PRSS1、SPINK1和CFTR，其相关SNP位点分别为第2外显子的A16V、N29I，第3外显子的E79K、R116C、A122T、R122H；SPINK1第3外显子的N34S；CFTR第4外显子的R117H，第1外显子的F508del。2011年亚洲健康基金发表的一项研究表明亚太地区CP患者具有一定的遗传学基础，但与西方国家不同，胰蛋白酶基因突变在CP的发病过程中并不起主要作用；还受到吸烟、饮酒、饮食等环境因素的影响[24]。

四、热带胰腺炎

热带胰腺炎(tropicalpancreatitis，TP)是一种发生于青少年的慢性钙化性非酒精性胰腺炎，几乎全部分布于热带地区的发展中国家。最近南印度的一项研究显示TP的发病率为0.02%。这种疾病与饮食、遗传学等多种因素有关。研究显示CTRC的功能缺失、Cathepsin B与TP的发生有关[25]。然而，2010年南印度的Esther等[26]比较了TP患者发病前的营养状况和正常人的营养状况，发现营养不良并不是TP的致病原因之一，TP患者出现体重下降仅仅是TP发病后摄入热量较少的一种表现。

五、特发性慢性胰腺炎

特发性CP(idiopathic chronic pancreatitis，ICP)是无明确病因的CP，是青少年CP的主要表现。由于其病因不明，因此给进一步深入研究造成一定的困难。尽管如此，有研究报道部分ICP的患者经过全面的体检以及借助于其他先进的辅助检查技术可以发现一些明确的病因如胰腺术后损伤、环状胰腺、胆总管囊肿、胰腺分裂症(pancreas divisum，PD)等。另外，ICP也具有一定的遗传学发病基础，它与CP相关的基因突变及拷贝数变异有关，主要是PRSS1、SPINK1、CFTR这3个基因的某些位点突变以及PRSS1的拷贝数变异。2012年，Wataru等[27]首次报道了PD在群体人口中的发病率，同时评估PD与ICP之间的关系，发现ICP患者中PD发病率为33%～43%，显著高于一般群体和急性胰腺炎中PD的发病率(2.6%和13%)，证实了PD患者是ICP的易感人群。

六、自身免疫性胰腺炎

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是由自身免疫介导以胰腺肿大、胰管不规则狭窄为特征的特殊类型CP。目前，对AIP的发病机制仍存在许多分歧。其可能的机制主要包括细胞免疫和体液免疫两大部分。前者的免疫效应细胞仍不清楚，但是AIP胰腺组织病理可发现有大量T细胞浸润。后者主要是AIP可能与其他自身免疫性疾病存在共同抗原，从而使胰腺成为抗体的靶目标，抗体结合抗原，进而引起一系列免疫反应。有研究证实幽门螺杆菌的感染与AIP有关。人类碳酸酐酶Ⅱ是一种胰腺免疫反应可识别的胰腺外分泌导管细胞靶抗原，а-碳酸脱水酶是幽门螺杆菌生存和繁殖的基础之一，Guameri等[28]经过蛋白研究分析发现两者具有高度同源性，说明幽门螺杆菌的感染与AIP的发生有一定的关系；另外还发现这个同源片段还含有HLA DRBI*0405分子结合序列，而HLA DRBI*0405被证实与日本人群AIP有关，说明胃内幽门螺杆菌的感染能诱发具有遗传体质的个体发生AlP。

随着生活水平的不断改善和社会环境因素的变化，CP在我国的发病率逐年上升。虽然，国内外学者在探讨CP发病机制方面做了大量研究，并且取得了很大进展，但仍然有很多问题亟待解决。因此，为了解决这些问题仍需要进一步的临床和实验研究，以最终完全阐释CP的发病机制，进而找到治愈和预防CP的方法。

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2012-10-30)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.06.026

国家自然科学基金面上项目(81270541)

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email：zhsli@81890.net