胆胰管可降解支架的实验研究进展

周益峰 刘岩 李兆申

·综述与讲座·

胆胰管可降解支架的实验研究进展

周益峰 刘岩 李兆申

随着人们生活水平的提高以及生活习惯和膳食结构的改变，胆胰系统疾病正呈现上升的趋势，而且向低龄化发展。胆胰管狭窄或梗阻是胆胰系统疾病的常见表现，分为良性和恶性狭窄或梗阻两大类。尤其针对良性的狭窄或梗阻性疾病，传统的药物治疗和外科手术(如胆道手术损伤、慢性纤维增生、慢性胰腺炎等可引起胆总管、胰管局部狭窄)的治疗效果有限，而植入内支架在近年来发展成为一种有效的微创治疗手段[1-2]，为此类良性疾病开拓了新的治疗途径，也为肿瘤患者提高了生存期限和生命质量。

目前广泛使用的支架从材料的角度来看主要是金属及其合金支架，其次是塑胶支架。这两类支架最终都作为一种异物长期或永久留存体内，可造成胆胰管的慢性损伤，久而久之容易引起内层肌肉的萎缩、反应性的内膜增生，甚至导致胆胰管的再狭窄[3]。而要移除金属内支架或塑料支架也不得不再次接受内镜治疗，客观上增加医疗费用和医源性风险，患者依从性也不高。尤其是通过内镜或手术强行取出金属内支架都不可避免地会造成新的胆管内膜或胆管壁损伤。但倘若不及时取出需要移除的内支架，又会造成继发的胆胰管阻塞、结石以及相关的严重感染。所以对部分需要短暂留置内支架的胆胰疾病，可降解内支架就很有应用的前景。国外已经有少数研究将可降解生物胆管、胰管支架运用于修补胆总管损伤和胆总管瘘、辅助胰肠吻合等领域，基本上处于临床前实验阶段，现对这些研究做一综述。

一、可降解胆管内支架的研究

目前金属支架主要用于晚期恶性胆管狭窄的治疗，塑料内支架多用于良性胆管狭窄、胆瘘患者，或晚期恶性胆管狭窄的姑息性引流。对于胆总管良性狭窄或疑似恶性胆管狭窄患者，永久性金属支架一般视为禁忌，可回收金属支架由于必须通过内镜再次取出而限制了临床推广。胆总管可吸收支架最初运用于胆道损伤和胆管狭窄的外科手术治疗中。以往手术常应用T形管(乳胶)等支撑胆管来防止再狭窄，然而这种支撑管对胆管不仅有压迫作用，同时也会引起胆管上皮增生和纤维化，且容易形成胆泥，造成胆总管堵塞。张凯等[4]筛选符合胆道塑形时间要求的共聚物可降解材料来制造可生物降解的胆道支架，通过胆总管探查后置入犬的胆道内，并一期缝合胆总管。实验结果提示可降解支架可取代胆总管探查后放置的T管引流。樊超等[5]也在家犬胆肠吻合术中应用可降解支架，结果表明聚乳酸可降解支架在胆管内起到支撑作用长达3个月以上，显微镜下观察支架不仅没有嵌入胆管壁，亦没有引起胆管的内皮化和增生性改变，具有良好的组织相容性，能有效防止胆肠吻合术后胆漏、胆肠吻合口狭窄的发生。Ginsberg等[6]将聚乳酸制成的可降解生物支架通过手术置入猪的胆总管内，也得到了类似的实验结果。Meng等[7]通过体内和体外实验测试一种自膨螺旋型可降解支架，结果表明生物可降解支架不但具有很好的生物相容性，还具有一定的自净能力，可以清除粘附的胆泥等。Heistermann等[8]研制了一种被覆以自体静脉的可降解胆管支架，支架材料为聚乳酸。该支架被植入猪体内用于连接胆管，4个月后支架完全降解，自体静脉移植物很好地衬于胆道内皮，从而起到胆道连接作用。Laukkarinen等[9]在胆囊切除术后的胆瘘中分别置入可降解支架和普通聚乙烯支架，6个月后可降解支架消失，两组胆管的内径与组织学改变没有显著差异。Tashiro等[10]在研究肝移植后胆管狭窄的动物实验中，在猪的胆管中置入可降解支架术后没有发生胆汁淤积和胆管狭窄，且6个月后支架完全吸收。这些实验结果表明，可降解胆管支架具有很好的开放性和生物安全性，为未来所有胆管手术损伤、预防胆管狭窄等提供了切实可行的手段。

二、可降解胰管内支架的研究

Parviainen等[11]2000年在体外及体内人胰腺十二指肠切除术中胰腺与空肠吻合时置入可降解支架，起到了较满意的临床效果。这种支架由直径0．4 mm的多聚乳酸化合物制成的线编织而成，其中含有可显影剂硫酸钡成分(比重占23%)。体外支架的降解时间在24～52周之间不等。在胰酶的碱性环境中更易降解，在胰液环境中比在胆汁环境中更易降解，且显影剂硫酸钡不影响降解的时间。在2例人体试验中术后没有发生任何并发症。Nordback等[12]于2008年报道了在人胰空肠吻合术中应用可降解胰管支架。这也是一种可降解的不透射线的自膨式支架，支架置入于3例患者，术中胰腺组织不需用线缝合。术后没发生并发症，且2例支架于1个月后消失，1例3个月后仍可见。这些实验研究结果表明可吸收材料内支架在胰管内同样具有较高开放效果和优秀的生物安全性。Nordback等[13]2012年总结了一项包括23例患者的临床I期实验，他们在对这些患者进行胰十二指肠吻合术的过程中置入了可降解胰管支架。随访12个月，支架完全降解的平均时间是3个月，57%的病例胰管开放良好，13%出现轻度狭窄，30%出现重度狭窄，临床预期优于单纯手术病例。Itoi等[14]2011年则在少量的动物实验中运用了十二指肠镜技术成功将编织型生物可降解胰管支架通过猪十二指肠乳头置入胰管，其在胰管内成功扩张，且扩张直径显著优于普通塑料支架，表明内镜下置入可降解胰管支架在大型哺乳动物体内实验具有可行性。这些研究都说明可降解支架正在为胰管损伤后狭窄、吻合术后狭窄以及慢性胰腺炎合并胰管狭窄、胰管结石病例在取石后进一步治疗开辟了新的道路。

三、可降解高分子材料研究现况

可降解材料大多是高分子材料，包括天然可降解高分子、微生物合成高分子材料和合成可降解高分子三类。前两类由于力学性能较差、降解速度容易受环境及pH值影响，目前研究及应用尚较少。合成高分子种类比较多，常见的有聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PGA)等。现在研究最为广泛、生物相容性和力学性能较好的材料是PLA和PGA系列的材料。左旋PLA(PLLA)纤维具有较高的抗张力强度、柔软性好、耐热性和热稳定性好，纤维结构规整，机械性能较好。尽管PLLA具有良好的生物相容性，但由于其降解缓慢，植入后期往往会引发不同程度的并发症状[15]。随着降解过程进行，PLLA的结晶度逐渐提高可抑制降解，以致于PLLA长期在组织内存在从而引发炎症反应。Palmer等[16]发现，相对低分子质量(80 000)聚乳酸可引起内膜炎性增生，而相对高分子质量(321 000)聚乳酸则不引起明显的内膜增生。

PGA由乙交酯共聚而成。比较乳酸而言，乙交酯不仅有与PLLA类似的抗张力强度、柔软度、稳定性及生物安全性，而且亲水性较好，降解比较快。如果能够将PLA和PGA按不同配比融合，就能按照治疗胆胰管良性狭窄的临床特点，研制相对较短降解时间且具有临床疗效的内支架。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物[(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]由两种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是现今开发最为成功的生物可降解聚合物。其具备以下突出优势： (1)良好的生物降解性和生物相容性；(2)通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典；(3)与各种药物稳定相容并可避免药物降解；(4)可塑造成多种形态，比如成膜可提高器械表面刚性与弹性，可与多种生物材料良好交互；(5)可以纳米微粒成形。目前PLGA开始被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。

不同的单体比例可以制备出不同类型的PLGA，例如PLGA 75∶25表示该聚合物由75%乳酸和25%羟基乙酸组成。纯的乳酸或羟基乙酸聚合物比较难溶，是因为PLLA具有的甲基侧基导致的位阻现象可减少酯键受到破坏而减缓降解；而 PLGA不同，破坏酯键会导致PLGA的降解，降解程度随单体比不同而有差异，乙交酯比例越大越易降解。

PLGA的降解产物是乳酸和羟基乙酸，同时也是人代谢途径的副产物，所以当它应用在医药和生物材料中时不会有不良反应。当然，乳糖缺陷者除外。通过调整单体比，进而改变PLGA的降解时间，这种方法已广泛应用于生物医学领域中，如：皮肤移植、伤口缝合、体内植入、微纳米粒投药辅助等。PLGA这些优异的特性正逐步在临床上得到重视，尤其是在胆胰管狭窄治疗方面比PLLA具有更为突出的优势。目前，PLGA材料在其他生物医药领域初步运用如心血管支架、前列腺支架等[17]，但以PLGA为主要原料、适用于消化内镜下微创治疗胆胰管良性狭窄的可降解支架的相关研究及运用还非常有限。

综上所述，在胆胰管内置入可降解支架进行治疗是可行的。不过由于可降解材料的限制，很多已经投入研究的支架存在降解持续时间过长、支架形态局限，制约了临床使用的范围。因而需要不断摸索新型材料以及研制更贴合临床需要的专用支架。新型生物可降解材料PLGA有众多适合用来制作胆胰管可降解支架的优势，相信通过调整成分比例及制作工艺，可以根据临床需要改变PLGA的降解时间、支架的力学性能及生物安全性。同时结合十二指肠镜诊断和治疗胆胰管狭窄具有手术时机和方式灵活、安全性及疗效突出等优点，相关技术革新将会为临床治疗胆胰管狭窄，尤其是良性狭窄带来新的进展。

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2013-01-17)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.06.023

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email：zhsli@81890.net