胰腺癌内科诊治进展

郭晓钟

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胰腺癌内科诊治进展

郭晓钟

胰腺导管上皮细胞癌(简称胰腺癌)是一种致死性极高的疾病，其发病率/死亡率可达1/0.99。据统计，2011年全球约有27.6万例患者死于胰腺癌，且发病率逐年增加。美国2012年胰腺癌新发病例43920例，死亡病例37390例，占全部癌症死因的第4位[1]。我国胰腺癌发病率占男性第9位；死亡率占男性第6位，女性第7位。因此，胰腺癌已成为一种严重危害人类健康的疾病。本文旨在回顾近期胰腺癌内科诊治的研究进展，为胰腺癌的进一步研究提供参考和思路。

一、胰腺癌的诊断研究进展

(一)危险因素和预警症状越来越受到关注

早期发现胰腺癌，对胰腺癌的治疗和预后有重要的指导意义。但多数胰腺癌患者缺乏特异性症状，最初仅表现为上腹部不适，隐痛，易与其他消化系统疾病混淆。通过临床观察，发现了一些得到共识的预警症状，40岁以上有下列任何表现的患者需高度怀疑胰腺癌的可能性，如果患者是嗜烟者更应高度重视。(1)不明原因的梗阻性黄疸。(2)近期出现无法解释的体重下降>10%。(3)近期出现不能解释的上腹或腰背部疼痛。(4)近期出现模糊不清又不能解释的消化不良症状，内镜检查正常。(5)突发糖尿病而又无诱发因素，如家族史、肥胖。(6)突发无法解释的脂肪泻。(7)自发性胰腺炎的发作。

(二)理论研究提供新思路

随着生物医学研究的不断进步，研究方法和技术的创新，胰腺癌的基础和转化性研究取得重大进展，某些研究成果甚至颠覆了传统观点，为胰腺癌的预防、诊断和治疗提供了新的思路和方法。

1．胰腺癌从发生到致死或经历20年：胰腺癌的发生与发展是遗传和表遗传突变不断积累的过程。

近年来，全基因组测序研究分析推测胰腺癌进展过程中各阶段的时间截点，发现从肿瘤发生过程开始到具备所有原发灶所含基因突变的细胞出现，所需时间平均为11.7年；平均再经过6.8年，首次出现具备所有转移灶所含基因突变的细胞；此后平均2.7年，患者才会病死[2]。这颠覆了胰腺癌在早期即发生转移的传统观点，提示医师将拥有一个很宽的时间窗对胰腺癌进行预防、早期诊断和治疗。故须加强胰腺癌早期诊断标志物的研究。

2．立体全面地探索基因或因子在胰腺癌中的作用：我们通过对包括PTEN、DPC4、KAI1等胰腺癌相关基因的持续研究发现，这些基因的表达缺失可促进胰腺癌细胞增殖，抑制凋亡、自噬、侵袭、迁移。而对EF-VEGF、ME491、MRP-1等相关作用的研究在丰富了胰腺癌恶性表型的研究思路的同时，也逐渐发现了它们之间的可能关系：不同基因或因子的改变对胰腺癌相同恶性表型具有相似作用，而同一基因或因子对不同恶性表型有不同的调节作用新理论。此理论对筛选应用于胰腺癌的临床诊断的靶点提供了新依据。

3．多层面标志物应用于胰腺癌诊断：miRNA在胰腺癌患者的血清中存在表达差异，例如miRNA-196a、miRNA-200a和miRNA-200b可能成为早期诊断的标志物[3-4]。基因标志物中，KAI1基因对胰腺癌早期转移的预测意义得到了一定的理论研究支持[5]。8个分布于3个染色体区域的单核苷酸多态性(SNP)与胰腺癌的发病风险增高相关；两个SNP 位于染色体13q22.1的非转录区及Kruppel样转录因子KLF5和KLF12之间；KLF5在胰腺癌中过表达，介导非KRAS/RAF/MAPK/ERK 信号转导通路。在蛋白水平，相对于其他标志物UL结合蛋白2(ULBP2)与糖类抗原-199(CA-199)联合诊断胰腺癌结果最佳(P<0.0001)。 神经元正五聚蛋白2(NPTX2)甲基化用于早期诊断的特异性80%，敏感性76%[6]。胰腺星状细胞活化后产生的胶原纤维星型细胞蛋白(GFAP)及palladin亚型特异性蛋白对胰腺癌的诊断有一定的作用。在胰液中，基质金属蛋白酶9(MMP-9)在胰腺癌患者中表达上调，提示其可能成为胰腺癌早期诊断的标志物[7]。

二、胰腺癌的内科治疗研究进展

(一)研究思路

2011年美国国立综合癌症网络(NCCN)的胰腺癌诊治指南，更强调诊治过程中的多学科合作，特别是病理证实的病例；强调对体能状态进行全面评估，包括美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、疼痛控制、胆道是否通畅及患者的营养摄入情况；在推荐吉西他滨为基础治疗的同时，重新认识了氟尿嘧啶类药物(如5-FU及卡培他滨)在胰腺癌治疗中的地位，尤其是在选择二线治疗时；更多鼓励医师推荐患者参加临床研究[8]。

(二)综合治疗

目前，个体化治疗越来越受到关注，外科、肿瘤科、内科、介入科医师共同合作制定更符合不同患者的治疗方案也就显得尤为重要。对此，沈阳军区总医院提出了五师服务临床的方案，即执业医师、护师、药师、营养师、心理咨询师对就诊患者进行综合诊治，制定药物、营养、心理治疗的综合方案，目前上述治疗的具体疗效正在分析研究中。在进行全身或局部化疗前，掌握患者的身体状况是重要的前提条件，体力状况依据ECOG评分标准。一般认为活动状况3、4级的患者不适宜进行化疗。

(三)分级制定化疗方案

根据胰腺癌患者的病理分期，或者胰腺癌个体细胞的分子特征选择合适药物的个体化治疗是目前研究的主要方向。

1．局部晚期胰腺癌：临床中约25%患者诊断时处于此期，其中位生存期约为9个月。针对该期的胰腺癌患者，体力状态评分较好，且无远处转移的患者同步化疗效果肯定，而体力状态评分差的患者则建议应用吉西他滨等单药治疗方案。

约60%的患者确诊时已存在转移。替吉奥(S-1)单药对此期患者的治疗研究显示，其疗效并不劣于吉西他滨单药，且前者可口服给药，血液学毒性反应较小，该药已受到临床应用的关注。另一项应用白蛋白+紫杉醇+吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究取得进展，生存期为12.2个月，突破了1年，且对于高表达SPARC蛋白的患者，白蛋白+紫杉醇+吉西他滨组的生存可达17.8个月。目前，白蛋白+紫杉醇+吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期临床研究正在进行中。

2．分子靶向药物治疗：以胰腺癌的不同分子标记物为靶向进行药物治疗是提高化疗效果的理想手段。西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体，干扰EGFR介导的信号转导通路，从而促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长。其与吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌至少有相加作用。埃罗替尼通过抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号转导通路而发挥作用。厄洛替尼+帕尼单抗双重抑制EGFR信号转导通路联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的临床研究证实，患者的生存期可延长至8.4个月。靶向胰岛素生长因子受体1(IGFR-1)单克隆抗体的Ⅱ期临床研究结果显示，ganitumab(IGFR-1单克隆抗体)联合吉西他滨可增强吉西他滨的疗效，改善进展期胰腺癌患者的预后。

(四)免疫治疗

外源性细胞因子治疗是指将具有抗瘤活性的细胞因子通过一定途径直接注入荷瘤机体，发挥抗瘤效应。热休克蛋白(heat stress protein，HSP)在胰腺癌中高表达，且能抑制胰腺癌细胞的凋亡，分离肿瘤组织中的肿瘤抗原-热休克蛋白复合物后，可与MHC-l类分子结合，被机体免疫系统所识别，可应用为肿瘤疫苗。在粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子等存在的条件下，从转移性神经内分泌胰腺癌患者的外周血单核细胞中分离出树突状细胞(DC)，注入患者皮下，能产生抗瘤效应的细胞毒性T细胞，表明这种过继性免疫治疗对肿瘤生长的显著性抑制。

(五)放射治疗

针对胰腺癌患者肿瘤的位置、形状、大小精确制定个体化治疗方案在放射治疗方面显得尤为重要。三维适形放射治疗使高剂量区的剂量分布与肿瘤靶区形状相适应，使肿瘤获得比传统放射治疗更多的剂量，而周围正常组织器官可以得到有效保护。有报道显示，应用此放疗的患者1、2年生存率为55.6%和27.8%，明显高于常规放疗的33.3%和9.4%，强调该放疗能更好地提高肿瘤局部的放射剂量，有效地降低肿瘤周围放射敏感组织的剂量。对于早期局限性胰腺癌采用这一技术有可能获得根治效果。精确放射治疗技术是以螺旋CT精确定位下的立体定向等中心非共面旋转照射技术，将射线聚焦于胰腺病灶区。中晚期胰腺癌在失去手术机会时选择立体定向放射治疗可以有效地控制肿瘤生长，可解除梗阻，明显提高患者的生存质量。

(六)介入治疗

经血管介入治疗可区域灌注化疗药物，还可应用放射性物质植入，采用放射源在肿瘤内直接对肿瘤进行照射。有研究将胶体32P注射到实体肿瘤内可直接有效地发挥放射杀伤作用。瘤内无水乙醇注射是抑制肿瘤发展的一种辅助措施，对原发肿瘤较小、又不能耐受大手术的胰腺癌患者预后较佳。经内镜可对肿瘤进行切除或消融，或进行药物注射治疗。光动力治疗是将光敏剂瘤内注射后，再用激光照射，能损伤肿瘤血管的内皮细胞，引起血管栓塞，导致肿瘤微循环障碍、缺血坏死。

(七)预后及疗效预测因子

在940例患者的研究中，研究者筛选出9个可预测吉西他滨疗效的单核酸多肽性，其中基因PYCARD(rs6507115)和MAPRE2(rs8056505)与疗效显著相关，提示其可能成为吉西他滨的疗效预测因子。胞苷脱氨酶(CDA)可灭活吉西他滨，CDA 相关的生物标志物可预测吉西他滨疗效及相关的毒性反应，CDA血浆水平低的患者可获得较长的生存期。经过对K-ras外显子2的突变、EGFR表达、PTEN表达、EGFR内含子1多态性和EGFR外显子13 R497多态性等多个指标在临床研究中的分析，结果显示只有K-ras突变与生存获益相关，提示K-ras突变可能是厄洛替尼的疗效预测因子[9]。循环肿瘤细胞(CTC)阳性的患者中位无进展生存(PFS)期较阴性者显著缩短，提示CTC可作为胰腺癌的独立预后因子[10]。

(八)其他

胰腺癌作为一个整体，除癌细胞外，作为肿瘤微环境的间质也在其发生、发展中起着重要作用，故除针对癌细胞进行治疗外，改善肿瘤微环境的治疗也将成为一个新的治疗策略。逆转免疫抑制是胰腺癌治疗的重要内容。肿瘤组织中药物浓度过低可能是胰腺癌治疗效果不佳的重要原因，故提高肿瘤组织中药物的浓度将成为胰腺癌的重要治疗策略。

总之，虽然近年来肿瘤诊治已取得巨大进展，但关于胰腺癌诊治的进展仍有限，胰腺癌患者5年生存率仅从2%升至5%，而胰腺癌的发病率在快速上升。突破胰腺癌诊治瓶颈的希望在于：立足基础研究，深入理解胰腺癌发生和发展的机制，从而对其进行预防和早期诊断。须对胰腺癌患者进行更加全面的评估(包括分期和体能状态)，在此基础上选择个体化治疗方法(包括手术、内科治疗和放疗等)，开发胰腺癌治疗的新靶点和新药物，最终达到延长患者生存期和提高生活质量的目的。

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2013-04-28)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.001

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