纳洛酮治疗晚期癌症患者阿片类药物过量15例临床分析

刘慧龙 李虹义 刘端祺

疼痛在晚期癌症患者中最常见，也是最迫切需要解决的重要问题。据统计约50%～75%的晚期癌症患者需要进行积极止痛治疗［1］。20世纪80年代世界卫生组织WHO指出应用现有的和为数有限的药物解除大部分癌痛患者的痛苦是现实可行的，并提出通过简单易实施的三阶梯止痛疗法可以有效解除80%以上的癌痛［2］。近年来，弱阿片类药物在癌痛治疗中的作用有所弱化，而强阿片类药物疗效满意，总体安全性良好，没有“天花板效应”，是治疗癌痛最重要的药物［3］。但随着控缓释强阿片类药物的广泛应用，加之晚期癌症患者病情复杂、多变，使得阿片类药物过量的情况并不罕见［4］。本研究应用纳洛酮成功救治15例阿片类药物过量患者，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料 自2003年1月至2011年12月本院应用纳洛酮救治强阿片类药物过量15例，所有患者均经病理检查确诊为晚期恶性肿瘤。其中男性10例，女性5例；年龄57～79岁，平均年龄65.7岁，中位年龄65岁。最突出疼痛症状分别为：骨转移癌所致疼痛6例，原发、转移性肝癌肝区疼痛4例，胰腺癌腰背部疼痛2例，宫颈癌盆腔疼痛1例，皮肤转移癌局部疼痛1例，食管癌胸骨后疼痛1例。其中5例接受芬太尼透皮贴剂，6例接受硫酸吗啡缓释片，4例接受盐酸羟考酮缓释片行止痛治疗，并分别应用吗啡注射液、吗啡即释片或氨酚羟考酮控制爆发痛。全组均无临床确诊的脑转移（表1）。

表1 15例患者临床资料Table1 Clinical characteristics of the patients

1.1.2 阿片类药物过量的判断 癌痛治疗中阿片类药物过量发生率低，正确判断阿片类药物过量，是临床救治成功的关键，否则可能加重癌痛，恶化患者生存质量。当患者应用阿片类药物过程中出现针尖样瞳孔，渐进性加重的呼吸抑制（呼吸浅慢，＜6次/min），嗜睡直至昏迷，肌肉松弛，皮肤湿冷，少见情况下出现心动过缓和低血压等症状和体征时，应高度警惕阿片类药物过量。若通过临床检查难以判断是否为阿片类药物过量，试验性应用纳洛酮后，上述症状和体征明显缓解或消失，则阿片类药物过量的诊断可以成立。

1.2 治疗方法

一旦诊断或高度怀疑患者阿片类药物过量，应立即停止使用阿片类药物，去除芬太尼透皮贴剂，同时给予纳洛酮0.2 mg静脉推注治疗，行持续甲级心电监护，密切监测患者生命体征变化。病情未缓解者5～10 min后再次给予纳洛酮0.2 mg缓慢静脉推注，必要时给予一定疼痛刺激，直至呼吸抑制逐步解除（＞10次/min），瞳孔恢复正常，神志转清楚，血压稳定。之后酌情给予纳洛酮0.2～0.4 mg缓慢持续静点，根据症状体征改善情况调整滴速。救治过程中还应注意稳妥，不应一次使用过大剂量纳洛酮，否则过度拮抗阿片类药物，可能会引发爆发痛发生［5］。

2 结果

2.1 阿片类药物过量的主要表现和纳洛酮用药情况

通过分析本组患者阿片类药物过量主要临床表现发现，所有患者均出现瞳孔针尖样缩小；呼吸均有不同程度抑制，但仅有2例患者血氧饱和度低于90%，有轻度紫绀；所有患者均出现明显嗜睡（表情淡漠，对外界反应差）或浅昏迷状态（疼痛反射存在），无患者出现深昏迷；多数患者全身湿冷，局部皮肤苍白；4例患者血压明显较平时低，收缩压＜100 mmHg。

患者经纳洛酮救治后，上述症状均得到明显缓解或消失。纳洛酮救治剂量为0.2～0.8 mg，中位剂量0.4 mg。患者应用纳洛酮后，瞳孔在数分钟后最先恢复正常，随后疼痛反射逐渐增强，10～30 min后呼吸抑制逐步改善，血氧饱和度逐渐恢复正常，加强保暖后体表温度逐渐回升，血压则需要1 h以上才能逐渐恢复至先前水平，一般不需要升压药治疗。由于临床多采用缓释阿片类药物制剂，需要根据使用不同药物剂型继续观察12～24 h，必要时可持续泵入少量纳洛酮维持治疗。

2.2 阿片类药物剂量和过量时患者病情状况

本组患者不同阿片类药物用药剂量折合成等效吗啡片剂量为10～640 mg/d，中位剂量360 mg/d。1例患者首次应用硫酸吗啡缓释片10 mg后即出现嗜睡、呼吸抑制、瞳孔缩小等明显过量反应，应用纳洛酮0.2 mg后，上述症状和体征逐渐缓解，此前患者从未使用过阿片类药物，同时体重较轻，对阿片类药物高度敏感。其余患者等效吗啡片剂量均＞160 mg/d，且连续用药时间均超过7 d，通过不断滴定调整用药剂量直至救治时的水平。

2例应用芬太尼透皮贴剂患者（病例1和病例2），发生阿片类药物过量12 h之前出现39℃以上的发热，且体温控制不佳。3例原发和转移性肝癌患者前期止痛治疗效果满意，但近期肝功能指标出现不同程度的恶化，临床考虑肝脏病灶进展迅速，导致肝功能受损。有7例患者考虑为神经病理性疼痛，之前癌痛控制不佳，在阿片类药物滴定过程中不断增加剂量直至出现过量，纳洛酮救治成功后，5例患者后续癌痛控制仍不理想。

全组患者经积极救治后，生命体征平稳，未发现与应用纳洛酮直接相关的严重不良反应发生，但15例患者中，有11例生存时间＜3个月，总中位生存时间仅为1.9个月。

3 讨论

疼痛是晚期癌症患者姑息治疗的核心内容之一，是影响患者生存质量的首要因素。近年来，通过国内专家艰苦努力，大力推广WHO三阶梯止痛疗法，受到广大临床工作人员的重视，国内癌痛治疗取得了长足的进步［6］。强阿片类药物在临床得到广泛应用，使得大量患者免受癌痛的折磨，生存质量得到大幅提升。由于我国特有的历史背景，临床医生应用强阿片类药物时，成瘾是最大的顾虑。应当明确的是由于疼痛本身是阿片类药物的天然拮抗剂，应用强阿片类药物治疗癌痛过程中，精神依赖罕见，躯体依赖少见，安全性良好［7］。

但由于晚期癌症患者病情变化迅速，脏器功能受损常见，这些均增加了止痛治疗的复杂性［8］。还有一些神经病理性疼痛患者，强阿片类药物镇痛效果不佳，盲目增加用药剂量以及合并使用的一些对肝药酶活性有影响的药物（如苯妥英钠、卡马西平等），均会降低用药的安全性。临床中还是不时可见阿片类药物过量的情况，但总体程度较轻，对患者预后影响小；极重度强阿片类药物中毒，可出现呼吸、循环衰竭甚至死亡，这种情况在癌痛治疗中极少发生。

临床中一些病症的出现可能会干扰对阿片类药物过量及时、准确的诊断［9］。晚期癌症患者常发生低血糖症，较为严重的低血糖症也可以出现嗜睡至昏迷，皮肤湿冷，呼吸抑制，甚至瞳孔缩小的临床表现，易误认为阿片类药物过量，通过检测血糖水平，鉴别诊断并不困难。脑转移也可以出现呼吸抑制、昏迷等情况，但通常前期会出现头痛、喷射性呕吐等与高颅压相关的症状，可以通过影像学检查及时确诊。应该注意的是，虽然脑转移不是应用阿片类药物的绝对禁忌症，但仍需十分小心，认真观察患者病情变化，以免加重脑水肿和呼吸困难，引发严重不良事件。

临床常用的阿片类药物，包括本研究涉及的芬太尼、吗啡和羟考酮，主要通过肝脏代谢，肝脏功能严重受损，会明显影响药物代谢。晚期癌症患者，尤其是老年、恶病质、虚弱的患者脏器功能受损严重，代谢水平低下，更易发生阿片类药物在体内的蓄积［10-13］。本组患者肿瘤分期晚，一般情况差，预期生命时间短，中位生存时间不足2个月，应用的阿片类药物剂量相对较高。3例患者阿片类药物过量在肝功能迅速恶化时发生，提示对于晚期肿瘤患者，尤其是肿瘤终末期患者，在确保满意止痛效果的同时，应密切观察病情变化。事实上，多数癌痛患者阿片类药物过量呈现一个逐渐加重的过程，之前会出现程度不同的嗜睡、淡漠的情况，此时应提高警惕，很多情况下及时下调剂量是必要的。

芬太尼透皮给药是口服困难癌痛患者的的合理选择，作为一种无创、安全的给药方式，同样具有良好止痛效果。需要注意的是温度升高会使芬太尼从透皮贴剂中释放明显增加，因此应避免贴剂和热源直接接触。而体温身升至40℃时，血清芬太尼的浓度可能提高大约1/3。用药过程中应积极控制体温，必要时调整用药剂量［14］。本研究中有2例患者在发热后才出现药物过量，但此时药物剂量调整也存在困难，对贴剂局部进行冷敷同样不是一个好办法。

纳洛酮治疗阿片类药物过量安全有效。作为特异性阿片类药物拮抗剂，其竞争性与阿片受体结合，具有激动或拮抗混合活性，用于逆转阿片类药物的中枢抑制作用，治疗阿片类药物过量或中毒［15］。通过静脉给药作用迅速，2 min起效，但代谢快、持续时间短。而临床常用的阿片类药物控缓释制剂居多，作用时间长，应根据临床实际情况，追加或持续应用纳洛酮，防止病情反复［5］。

总之，阿片类药物过量在癌痛治疗中少见，但不罕见，应用纳洛酮救治安全有效。临床工作中应提高警惕，加强识别、诊断，及时救治［15］，以免影响患者止痛治疗的顺利实施。

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