标准化屋尘螨变应原制剂特异性免疫治疗不良反应分析

崔爱瑛 （连云港市妇幼保健院药事科，江苏 连云港222006）

哮喘和过敏性鼻炎是常见的变应性疾病，特别是小儿哮喘的发病率正呈现逐年上升趋势，小儿哮喘是变态反应性气道炎症。当前针对小儿哮喘的最佳治疗方法是特异性免疫治疗（SIT）［1］，主要方法是皮下注射变应原提取液，常用的是标准化屋尘螨变应原制剂，当患儿注射变应原提取液后会对变态原产生耐受性［2］，再次接触变态原时过敏临床症状会减轻甚至消失。但标准化屋尘螨变应原制剂使用中易产生不良反应，特别是一些严重的不良反应限制了该制剂在临床上的使用［3］。本文选取我院收治的过敏性哮喘患儿作为研究对象，通过观察标准化屋尘螨变应原制剂在使用过程中不良反应的发生情况，探讨其临床使用的安全性。

1 资料与方法

1．1 研究对象 选取我院自2008年3月－2010年3月收治的167例过敏性哮喘患儿作为研究对象，其中男91例，女76例，年龄在5～13岁之间，平均年龄（9．6±1．2）岁；参考《儿科呼吸病诊断标准》所有患儿均被确诊为过敏性哮喘，其中轻度31例，中度124例，重度1例，屋尘螨皮肤点刺实验阳性（＋＋＋）以上，入我院接受治疗前4周内未接受糖皮质激素和特异性免疫治疗，所有患儿家属自愿参加调查并签署知情同意书，未见精神障碍者或其他严重疾病。

1．2 治疗方法 所有患儿采用标准化屋尘螨变应原制剂（ALK－ABELLO公司）皮下注射治疗，制剂含量分别为1×103，1×106，1×107，1×108SQ－U·L－1，皮下注射前给予抗组胺药物。注射分为治疗剂量增加和维持治疗2个阶段，在前一阶段注射频率为每周1次，每3周更换一个浓度，首次注射0．2 mL含量为1×103SQ－U·L－1的变应原制剂，第2次注射0．5 mL，第3次注射0．8 mL，第4次将注射制剂的含量改为1×106SQ－U·L－1，注射量仍然按上一浓度的增加比例逐次增加，第7次注射时将制剂含量改为1×107SQ－U·L－1，注射量增加比例同上［4］，第10次注射时将含量改为1×108SQ－U·L－1，注射量改为0．1 mL，按每次注射量增加0．1 mL的比例，逐步将注射量增加至1．0mL，当剂量增加治疗阶段达到20周时，本治疗阶段患儿的最大耐受量就是维持剂量。保持维持剂量继续注射［5］，注射第1次先间隔2周，注射第2次间隔4周，注射第3针间隔6周，注射第4针间隔8周，总治疗周期以注射38针或注射时间3年为准。整个治疗期间要密切观察患儿的不良反应发生情况，对于一些严重的不良反应要及时给予干预措施。

1．3 不良反应判断 不良反应按发生范围分为局部不良反应和全身不良反应，按发生时效分为速发不良反应和迟发不良反应，局部不良反应主要观察患儿注射部位有无瘙痒、硬块、风团、肿胀、潮红及疼痛感等局部症状，并根据以上局部症状的面积大小来衡量局部不良反应的严重程度，多按照面积直径≥100 mm判定为严重局部不良反应；轻微局部不良反应一般可自行消退，严重局部不良反应可适量给予糖皮质激素或将变应原制剂的注射量减少［6］。全身不良反应判定参考欧洲变态反应和临床免疫学（EAACI）制定的标准，将全身不良反应分为0～Ⅳ级，其中Ⅲ、Ⅳ级为严重的全身不良反应，具体判断标准为：0级即无明显症状；Ⅰ级即出现轻度荨麻疹、鼻炎等症状，且PEF自基线下降≤30%；Ⅱ级即出现泛发的荨麻疹、中度哮喘等症状，PEF自基线下降≤50%，且发生时间较慢（≥30 min）；Ⅲ级即出现血管性水肿、严重哮喘等症状，PEF自基线下降＞50%以上，且发生时间较快（≤15 min）；Ⅳ级即用药后立刻发生瘙痒、红斑、荨麻疹、血管性水肿等症状，甚至发生过敏性休克。全身不良反应要及时给予干预措施，可采用肌注糖皮质激素、肾上腺素等，也可口服抗组胺药物，或减少变应原制剂注射量。

1．4 统计学分析 采用SPSS 16．0统计软件进行分析，对于不良反应发生情况间比较采用χ2检验；全身不良反应的危险因素先进行单因素分析，筛选出一部分意义的变量（P＜0．05）进行多因素Logistic回归模型分析，计算OR值和95%可信限。

2 结果

2．1 不良反应发生情况统计结果 167例患儿接受治疗1年者34例，接受1～3年治疗者133例，共注射5 602针，发生全身不良反应18例，局部不良反应44例，全身不良反应中属于严重不良反应的2例，局部不良反应中属于严重不良反应的8例，全身不良反应和局部不良反应的发生次数差异有统计学意义（P＜0．05），严重不良反应发生率组间比较无统计学差异（P＞0．05）。见表1。

表1 不良反应发生情况统计表Tab 1 The statistics of adverse reactions

2．2 不良反应发生的危险因素分析 年龄、治疗年限、家族遗传史等不同组别患儿在全身不良反应发生率上无显著性差异（P＞0．05）。而“是否为初次接受免疫原治疗”和“不同治疗阶段”在全身不良反应发生及局部不良反应发生率方面差异有显著性（P＜0．05）。将“是否为初次接受免疫原治疗”和“不同治疗阶段”作为因变量，将是否发生不良反应作为自变量进行多因素Logistic多因素分析，结果显示：维持治疗阶段（β＝1．186，OR＝1．825），初次用药（β＝1．508，OR＝3．599）都是标准化屋尘螨变应原制剂在特异性免疫治疗中不良反应发生的独立危险因素。见表2，表3。

表2 不良反应发生危险因素分析Tab 2 The risk factors for adverse reactions

表3 Logistic回归分析结果Tab 3 Logistic regression analysis

3 讨论

随着变态反应类疾病的发生率逐年增加，人类的环境免疫能力失调导致了各类变态反应疾病的发生，其中较为常见的为过敏性哮喘和过敏性鼻炎［7］。1911年特异性免疫治疗（SIT）被首次应用于临床，并获得了成功，经过几十年的临床实践和摸索，SIT被临床确定为治疗该类疾病的有效手段。SIT治疗的本质是重复给予刺激性变应原［8］，使人体对导致过敏的变应原产生耐受性，最终达到对变应原过敏症状消失的目的。但在重复给予变应原刺激时，易导致机体发生。该不良反应限制了变应原制剂在临床中的应用，降低了其安全性，特别是一些严重的全身不良反应，对用药者会造成严重伤害。

本文临床实验所采用的标准化屋尘螨变应原制剂，是经过不断改良得到的新型制剂，其临床疗效确切，相比以往的制剂安全性极大提高，但临床不良反应的情况还是时有发生。笔者通过调查过敏性哮喘患儿在使用标准化屋尘螨变应原制剂中，不良反应发生情况，分析该类制剂的安全性和可靠性。从结果看，全身不良反应发生率较低，167例患儿中共发生18例，发生率为10．8%，严重全身不良反应发生2例，发生率为1．2%（2／167），局部不良反应发生44例，发生率为26．3%，严重局部不良反应发生8例，发生率为4．8%（8／167），所有患儿发生不良反应后，经临床治疗干预均得到有效控制，未发生死亡病例。临床结果显示，患儿发生全身不良反应的风险较低，大部分不良反应为局部不良反应，且大部分均为轻微的不良反应，Nettis等［9］的研究也显示，免疫原治疗大部分不良反应为局部不良反应，多数局部不良反应为用药后30 min后，局部出现红肿、硬结等症状，这些症状一般较为轻微，一般48 h内可不经治疗自行消退，这些不良反应对患者相对影响较小，患者一般均能耐受，并完成整个脱敏治疗过程。

本文对导致患儿发生不良反应的因素进行了Logistic回归分析发现，“初次接受免疫原治疗”和“维持治疗阶段”发生不良反应的比例更高，是更具独立性的危险因素，其具体原因尚不明确，相关临床研究资料和文献显示，标准化屋尘螨变应原制剂对于患者而言是一种免疫刺激源，初次接受治疗患儿对变态原仍较为敏感［10］，患儿会不同程度的发生变态反应疾病样症状。而维持治疗阶段标准化屋尘螨变应原制剂的浓度较高，相比而言对患儿的刺激更为强烈，即使患儿能耐受低剂量的标准化屋尘螨变应原制剂，对变应原过敏症状消失，但维持治疗阶段高浓度的标准化屋尘螨变应原制剂，仍会导致患儿发生不良反应。从整体治疗情况看，标准化屋尘螨变应原制剂的不良反应发生率低，特别是全身不良反应发生率较低，在临床使用中是可接受的。

［1］朱琳，邓婕，宋洪涛．抗哮喘药的药物基因组学研究进展［J］．中国医院药学杂志，2011，31（10）：856－859．

［2］韩洁，黄英，王模奎．标准化免疫治疗对哮喘儿童屋尘螨特异性IgG4和肺功能的影响［J］．第三军医大学学报，2011，33（6）：618－620．

［3］Pipet A，Botturi K，Pinot D，etal．Allergen－specific immunotherapy in allergic rhinitis and asthma．Mechanisms and proofof efficacy［J］．Respir Med，2009，103（6）：800－812．

［4］徐红，贺桂风，刘建国．标准化屋尘螨变应原疫苗特异性免疫治疗变应性鼻炎的临床观察［J］．实用医学杂志，2010，26（7）：1219－1220．

［5］孙立英，郭胤仕，王菁兰，等．变应原疫苗免疫治疗对过敏性支气管哮喘合并鼻炎的疗效分析［J］．中华哮喘杂志（电子版），2011，5（2）：84－87．

［6］陈实，郑轶武，王灵，等．海南变态反应性疾病患儿对屋尘螨／粉尘螨和仓储螨的特异性IgE［J］．中华临床免疫和变态反应杂志，2010，4（3）：191－195．

［7］朱琳，邓婕，宋洪涛．抗哮喘药的药物基因组学研究进展［J］．中国医院药学杂志，2011，31（10）：856．

［8］祝戎飞，黄南，郭其屋，等．尘螨注射液的体外生物活性［J］．中国医院药学杂志，2011，31（7）：560－563．

［9］Nettis E，Giordano D，Pannofino A，etal．Safety of inhalant allergen immune therapy with mass units－standardized extracts［J］．2002，32（12）：1745－1749．

［10］王彦，王长征，林科雄，等．不同浓度屋尘螨对Der p2基因修饰的树突状细胞表面分子的影响［J］．中华哮喘杂志（电子版），2011，5（1）；15－18．