利培酮对首发偏执型分裂症患者血糖及血脂代谢的影响

张六平 易正辉 卢卫红▲

1.上海市黄浦区精神卫生中心，上海 200001；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030

精神分裂症终生患病率大约是1%[1]，具有高复发率、高致残率等的特点，严重影响患者的社会功能，给患者、家庭和社会都带来沉重的疾病负担[2]。由于大多数精神分裂症患者需要长期坚持服药，然而因为药物的副反应，尤其是代谢综合征问题尤为突出，会直接影响着患者服药的依从性，导致患者不能坚持服药，而其中代谢综合征中又以体重超重、血压升高、血糖和血脂的代谢异常四项最为突出，同时也增加了心脑血管事件死亡风险，造成严重不良后果[3-4]。

非典型抗精神病药物利培酮因其性价比较高，目前仍得到广泛的应用。虽然既往已有一些关于利培酮与糖脂代谢影响的研究，但是研究结果却并不一致，而且样本的同质性较差。本研究通过对精神分裂症的一个亚型——偏执型分裂症进行研究，口服利培酮治疗8周后测定空腹血糖、血胆固醇及三酰甘油的情况，入组患者均为首发偏执型分裂症，进一步了解利培酮对于首发偏执型分裂症患者糖脂代谢的影响，以期为临床应用利培酮引起糖脂代谢紊乱提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2009年1月～2012年1月在上海市精神卫生中心和黄浦区精神卫生中心住院、符合《CCMD-3》诊断标准的偏执型精神分裂症患者；首次发作，入院前1个月未服用过抗精神病药物；住院后予利培酮单药治疗至少8周；入院时排除高血压病、糖尿病、高血脂症及严重的肝肾重要脏器疾病史。共入组169例患者，平均年龄（33.87±9.24）岁，其中，男97例（57.4%），平均年龄（34.07±8.36）岁；女72例（42.6%），平均年龄（33.62±9.84）岁；男女患者间平均年龄差异无统计学意义（t＝0.56，P=0.79），有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究方案 自制人口学资料调查表，入院用药前测定空腹血糖（FBS）、胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）浓度；予利培酮治疗8周后复查FBS、TC、TG浓度。所有患者均统一饮食。

1.2.2 给药方案 治疗药物均从小剂量开始，起始剂量1 mg/d，一般约7 d达到治疗剂量4～6 mg/d，平均（4.5±1.6）mg/d。必要时可合用小剂量苯二氮类药物及安坦。

1.3 统计学方法

全部数据采用SPSS 17.0统计软件包进行统计，采用one-sample-kolmogorove-sirmnov进行正态检验，不符合正态分布的数据采用非参数Mann-Whitney u检验；治疗前后测定值的比较采用配对t检验，性别间差异比较采用成组t检验。检验水准α=0.05，双侧检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者治疗第8周末与治疗前血脂指标测定结果显示，入组 时 血 糖（4.25±0.92）mmol/L、血TC（3.47±0.59）mmol/L、血TG（0.46±0.12）mmol/L。经过8周利培酮治疗后患者血糖为（4.33±0.87）mmol/L，与治疗前比较血糖变化不明显（t＝1.37，P=0.21）；血TC为（3.53±0.76）mmol/L，与治疗前比较血糖变化不明显（t＝1.02，P=0.39）；血TG为（0.51±0.11）mmol/L也无明显变化（t＝1.28，P=0.27）。

然而进一步按性别分组后，由表1可见，基线期男女组之间血糖、TC及TG浓度差异无统计学意义。经过8周利培酮治疗后，男女组两组血糖均无明显变化，且男女两组间血糖变化也无差异（t＝1.55，P=0.14）；同样经过8周利培酮治疗后，男女组两组总TC水平均无明显变化，且男女两组间总TC变化也无差异（t＝1.64，P=0.11）；对于TG水平，女性患者组治疗后TG水平略有下降，但差异无统计学意义，而男性组患者却显示经过利培酮治疗后TG升高显著，男女之间TG水平的变化存在显著差异（t＝3.07，P=0.02）。见表1。

表1 利培酮治疗8周前后血糖、血脂测定结果比较（±s，mmol/L）

表1 利培酮治疗8周前后血糖、血脂测定结果比较（±s，mmol/L）

指标 男性 女性 t值 P值FBS基线期第8周差值TC基线期第8周差值TG基线期第8周差值4.23±0.88 4.31±0.73-0.12±0.03 4.26±0.94 4.36±0.92-0.10±0.02 1.55 0.14 3.46±0.61 3.51±0.88 0.05±0.01 3.48±0.57 4.55±0.73 0.07±0.01 1.64 0.11 0.45±0.12 0.59±0.19 0.15±0.14 0.47±0.11 0.42±0.12-0.05±0.01 3.07 0.02

3 讨论

到目前为止，研究已经确证非典型抗精神病药疗效肯定，锥体外系不良反应少而轻，对认知功能影响少，因而目前已被广泛应用。但是尽管如此，仍有很多研究显示非典型抗精神病药对于精神分裂症患者存在影响出现代谢综合征，如引起体质量的增加、血糖及血脂代谢的异常，从而增加了冠心病、糖尿病、高血压的发生风险，严重影响患者的服药依从性和心身健康[5-8]。近年来，对于精神分裂症患者服用非典型抗精神病药物后出现的代谢综合征问题越来越收到重视，其中尤以血糖、血脂代谢异常最为重要。

利培酮是目前应用将为广泛的非典型抗精神病药物之一，其对糖脂代谢的影响研究结果并不一致。之前国内刘俊彪等[9]研究显示利培酮治疗6周后患者就出现了血糖显著上升。而国内外大部分研究还是显示利培酮对于精神分裂症患者血糖无影响。郑一瑾等[10]对首发精神分裂症患者予利培酮治疗8周后血糖无明显变化，国外Citrome[11]的研究也得到同样的结果。国内陶建青等[12]进行的一项荟萃分析，将国内8项研究纳入分析发现利培酮治疗精神分裂症患者12周内血糖无明显变化。然而国外一些研究却显示出利培酮治疗后患者会出现血糖显著血糖下降[13]。国内吴仁容等[15]研究发现利培酮对TC、TG升高作用不明显。但是国内刘燕等[16]研究发现精神分裂症患者予利培酮治疗后TC、TG均显著升高。Kraus等[17]研究也发现同样的结果。以上这些研究结果的不一致可能与研究样本的同质性差有关。

而本研究着眼于精神分裂症的一个常见亚型－偏执型分裂症，并且入组首发且至少停药一个月的患者，减少了研究中的可能混杂因素。通过利培酮的8周治疗随访研究，结果发现患者总体上FBS、血TC及TG没有变化。然而进一步根据性别将患者分层后却发现，男女之间在TG水平上利培酮的影响存在差异。利培酮对于男性患者血TG水平无影响，而女性患者血TG水平显著升高。之前本课题组曾对首发精神分裂患者的血糖及血脂研究发现利培酮对于血甘油三脂和TC均有影响[18]。但该研究并没有将患者的亚型分类，存在一定的混杂因素。本研究是在前期研究的基础上，进一步了探讨利培酮对于首发偏执型分裂症患者血糖血脂代谢的影响，为临床用药提供循证依据。

目前利培酮引起TG升高的机制还不清楚。有学者认为原因之一可能是患者自身存在着原发性冠心病、高血压、脑血管疾病、糖尿病等多种潜在的与肥胖相关疾病的危险因素。另外有研究还发现抗精神病药物会作用于机体的下丘脑调节中枢，导致机体食欲增加，再加上精神分裂症患者活动量的减少，另一方面又导致能量过剩脂肪储存增加，最终使得使患者TG升高。如OTA等人对小鼠研究就发现，对小鼠连续进行21 d的利培酮注射后，小鼠会出现编码血脂受体（Ob-Ra）转导基因表达水平升高，及细胞因子抑制通路3（SOCS-3）基因表达水平的上调。而这种Ob-Ra转导基因表达水平升高会直接引起小鼠血TG的升高。而另一方面SOCS-3基因表达水平的上调可能会通过调节患者的食欲从而进一步引起血TG的升高[19]。

本研究显示，经利培酮治疗后8周后，男女组之间TG变化存在差异，男性患者TG升高的程度显著，而女性患者TG反而略有下降，但无统计学差异，这提示利培酮对于男性血脂代谢影响明显，可能是由于男性患者食欲较女性增加更大所致[20]。

利培酮对首发偏执型分裂症患者血TG的影响并存在性别差异，利培酮升高男性患者血TG水平。利培酮对首发偏执型分裂症患者FBS及TC的影响不明显，也无性别差异。值得指出的是，本研究还存在很多不足之处，如样本数相对还较小，故所得结果需谨慎，仅供临床中选择用药时参考，进一步有待今后的大样本多中心的队列研究中加以证实。

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