舒芬太尼在三种不同心脏手术患者的临床药代动力学比较

李宇虹 徐凯智 杨 莉 许艳荣 边忠平 靳彦涛

(河北医科大学唐山工人医院麻醉科，河北 唐山 063000)

舒芬太尼是一种新型的阿片类药物，其化学和药理作用于1976年首次报道〔1〕，20世纪八十年代初在欧美开始了对舒芬太尼麻醉的临床研究〔2〕，2003年引进我国并在临床应用〔3〕。舒芬太尼具有起效快、镇痛作用强、心血管系统功能稳定和心肌保护作用等特点〔4～6〕。迄今为止，我国尚缺少国人舒芬太尼在不同心内直视手术患者的药代动力学数据供参考，以致在临床麻醉中仍沿用国外的数据来指导国人用药〔7～9〕。本研究旨在探讨不同心脏手术患者应用国产舒芬太尼的药代动力学规律，为手术麻醉及手术后疼痛治疗提供有力的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经唐山市工人医院伦理委员会批准，受试患者均签署知情同意书。随机选择纽约心脏病协会(NYHA)Ⅱ～Ⅲ级的心脏手术患者24例，男14例、女10例，年龄56～75〔平均(62.5±7.4)〕岁，体重52～78 kg。按手术类型分为脱泵冠脉搭桥术(CABG)组，心脏瓣膜置换术(HVR)组和先心病心内矫治术(CHD)组三组，每组8例。术前有高血压、糖尿病的患者均得到有效控制，肝脏、肾脏和肺功能均在正常范围。

1.2 方法

1.2.1 麻醉与监测方法 三组患者麻醉方法及用药均相同。病人术前30 min肌注吗啡0.15 mg/kg和东莨菪碱0.006 mg/kg。入室后建立前臂静脉通路，乳酸林格液10 ml·kg-1·h-1，左桡动脉置管监测动脉压。麻醉诱导用咪达唑仑0.06～0.1 mg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg，维库溴铵0.15～0.2 mg/kg。气管内插管后机械通气，维持动脉血CO2分压(PaCO2)在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉维持用丙泊酚50～ 100 μg·kg-1·min-1微量泵持续输注，间断吸入异氟烷和注射维库溴铵维持麻醉平稳。麻醉手术期间监测有创血压(IBP)、中心静脉压(CVP)、心率(HR)、心电图(ECG)、血氧分压(SpO2)，呼吸未CO2分压(PETCO2)、脑电双频指数(BIS)、血气分析及电解质、白蛋白浓度、鼻咽温度和直肠温度等。

1.2.2 体外循环方法 HVR和CHD组常规体外循环(CPB)，应用Medtronic AffinityⓇNT膜肺，预充液按30～40 ml/kg，动脉灌注流量1.8～2.4 L/min/m2，CPB中红细胞比容控制在20% ～25%;鼻咽温度26～30℃，直肠温度30～32℃。

1.2.3 舒芬太尼测定方法

1.2.3.1 药品与试剂 舒芬太尼对照品由中国药品生物制品检定所提供;舒芬太尼注射剂，批号:060739，250 μg/5 ml，荷兰Eurocept公司生产。枸橼酸芬太尼注射液，规格:100 μg/2 ml，批号:060614。枸橼酸舒芬太尼注射液，规格:50 μg/ml，宜昌人福药业有限责任公司提供，批号:091205。

1.2.3.2 仪器与测定方法 舒芬太尼血药浓度测定采用液相色谱-质谱联用法〔10〕。仪器为美国应用生物系统公司生产的API 3000质谱系统;1 100色谱系统，含二元梯度泵、自动进样器，美国Agilent公司产品;工作站为Analyst 1.4。

1.2.3.3 方法学评价 方法回收率(101.60±2.20)%，日间和日内精密度分别为2.17%和2.05%，室温稳定性及冻融稳定性良好，检测下限为0.1 ng/ml，符合试验要求。根据回归方程计算待测血样中的舒芬太尼浓度，并根据实测血红蛋白(Hb)和白蛋白浓度估价血液稀释度，并对舒芬太尼血药浓度进行校正。

1.2.3.4 给药方法及血样采集 舒芬太尼5 μg/kg用0.9%氯化钠注射液稀释至10 ml在麻醉诱导后静脉注射(5 s内)，秒表计时。静脉注射后 1，3，5，10，20，30，60，120，240 min 和360 min，从桡动脉采血3 ml置于真空肝素化试管中，离心10 min后精密吸取血浆1 ml置入真空密封试管中，-80℃低温保存直至分析。

1.3 药代动力学参数及统计学方法 根据不同时间点的血浆舒芬太尼浓度，应用中国药理学会数学药理专业委员会编制的3P97药理学程序判别房室模型并计算药代动力学参数，计算出快速分布半衰期(t1/2π)、缓慢分布半衰期(t1/2α)、排除半衰期(t1/2β)、常数和速率常数(P，A，B，π，α，β，k12，k21，k13，k31，k10)、中心分布容积(Vc)、表观分布容积(Vd)、清除率(CL)和药物浓度-时间曲线下面积(AUC)等。参数值用s表示，组间比较采用t检验。

2 结果

2.1 患者一般情况 所有患者麻醉手术期间的血流动力学稳定(P＞0.05)。见表1。

表1 三组患者一般情况表(n=8，s)

表1 三组患者一般情况表(n=8，s)

组别 性别(男女)年龄(y)体重(kg)CPB时间(min)手术时间(min)CABG组5/3 63.2±10.2 76.1±11.5 - 241.5±21.5 HVR组 4/4 56.3±7.5 67.2±10.3 65.6±10.6 236.7±20.2 CHD组5/3 53.8±11.5 67.2±9.9 65.5±10.7 221.7±18.9

2.2 血药浓度-时间曲线 血药浓度-时间曲线见图1，药代动力学参数见表2。

表2 三组患者的药代动力学参数(n=8，s)

表2 三组患者的药代动力学参数(n=8，s)

与CABG组比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01;与 HVR组比较:3)P＜0.05，4)P ＜0.01

1.690±2.189 24.835±8.2852) 12.790±4.3364)1.929±0.343 5.377±1.0122) 3.329±0.9712)4)0.267±0.059 0.160±0.0792) 0.401±0.1431)4)0.473±0.122 0.526±0.121 0.4571±0.1912 043 3±0.003 0 0.053 1±0.013 6 0.046 1±0.010 1 003 2±0.000 5 0.001 7±0.000 22)0.004 8±0.000 52)4)1.557±0.409 1.390±0.364 1.849±0.947 6.070±1.162 14.027±4.461 15.667±3.447 2.990±41.334 410.345±41.3322)146.980±16.1282)4)225 8±0.089 8 0.241 3±0.073 4 0.2151±0.1136 112 3±0.031 6 0.145 3±0.045 2 0.1434±0.01611)084 8±0.012 5 0.070 1±0.033 4 0.053 0±0.016 12)023 0±0.001 0 0.002 9±0.001 02)0.008 2±0.001 92)4)091 9±0.008 5 0.119 9±0.020 62)0.091 2±0.030 82)Vc(L/kg)0.367±0.055 0.176±0.0462)0.317±0.0684)Vd(L/kg)10.595±2.726 12.010±2.990 5.788±1.0972)4)CL(L·kg-1·min-1)0.033±0.003 0.020±0.0042)0.027±0.0032)4)AUC(ng·ml-1·min-1)154.164±14.573 253.849±55.7642)185.39±17.252)3)

2.3 血药浓度与药代动力学参数 静脉注射舒芬太尼后血药浓度即刻达峰值，用药后60 min三组患者分别有96.5%、94.1%和95.6%的舒芬太尼从血浆被清除(P＞0.05)。HVR组与CHD组血浆舒芬太尼浓度由转机前的0.71 ng/ml和0.75 ng/ml到转机后的0.25 ng/ml和0.27 ng/ml，分别下降了64.8%和64.0%(P＜0.05)。给药60 min及以前HVR和CHD组血药浓度均高于CABG组(P＜0.05～0.01)，而4 h以后均低于CABG组。三组的血药浓度-时间衰减曲线均可用三指数方程表示。HVR组P和A分别是CABG和CHD组的2.1倍和2.8倍及2.0倍和1.6倍(P＜0.01);HCV组的AUC、t1/2β和k10和分别是CABG组的1.65、9.93和1.3倍(P＜0.01)，而B、β、k31、Vc和CL均小于CABG组，两组间差异有统计学意义(P＜0.01)。三组的t1/2π和t1/2α在分布项没有统计学意义(P＞0.05)，t1/2β，CL和 AUC之间差异有统计学意义(P＜0.01)。HVR 与 CHD 两组间的 P、A、B、β、t1/2β、k31、Vc、Vd，CL和AUC有统计学意义(P＜0.05～0.01)。

图1 舒芬太尼血药浓度-时间曲线

3 讨论

本研究表明，舒芬太尼的药代动力学特征符合三室开放模型，对血流动力学的影响也较大。CBP后，血浆舒芬太尼血药浓度剧烈下降的程度比预计大得多，不能通过单纯的血液稀释来解释，与以前作者对芬太尼的研究相似〔11〕。其主要原因可能与患者CBP与血液稀释、心功能状态、反复的心衰应用利尿剂、肝脏淤血致药物代谢减缓、心脏瓣膜的狭窄并关闭不全致血液的大量反流或房室水平的分流等因素导致药物在心腔内有部分的再循环有一定关系。研究还发现，患者的心脏功能状态可影响其药代动力学特征。血液稀释可使游离型舒芬太尼浓度增加进而增加Vdss〔12〕，加之CPB的低温使舒芬太尼在体内代谢减少，排除减慢导致t1/2β延长。由于舒芬太尼脂溶性高，组织吸收与分布广泛，在减缓药物排除方面起了重要作用。为此，在不同心脏手术患者使用时应注意个体化原则。

静脉麻醉药对心血管功能及肝血流的抑制作用多随剂量的加大而增加，使药物消除减慢，对血流动力学不稳定的患者影响将更明显〔13〕。HVR患者反复的心衰、长期口服利尿药、血流动力学的不稳定、肝淤血及肝脏功能的降低、肝微粒体酶活性的下降、肝脏血流的减少和血清清蛋白浓度下降等，均可导致药物的代谢减慢使舒芬太尼的药代动力学特征发生变化。本研究发现，舒芬太尼在HVR患者和CHD患者的药代动力学特征存在差异。HCV患者的Vd比CHD患者的Vd大近1倍，CHD比HVR患者的CL较大，其原因可能与CHD患者存在心内左向右的分流，静脉注射药物后药物迅速到达右心，通过肺脏到达左心并有部分药物旷置在肺脏内，此时又有一部分药物从左心分流向右心，然后再通过肺脏流到左心从而形成循环，这就使药物残存在中央室使Vc变大，Vd变小，CL相对变快，t1/2β变短，这些差异是由于疾病本身的特点引起的血流动力学改变而导致的药代动力学发生变化，这也是先天性心脏病静脉麻醉药比吸入麻醉药起效慢的主要原因，在临床应用过程中容易发生药物过量应引起高度注意。

本研究发现，周边室起到药物储存库的作用，延长了药物返回中央室进行代谢的时间，从而延长了t1/2β和药物的作用时间。在CPB的患者建立CPB后由于又受到血液稀释和非搏动性血流灌注的影响，恒定的泵流量和血流动力学模式的改变又使得药物的代谢不受心功能状态和心输出量的影响，分布容积进一步增大，药物排泄减缓，t1/2β延长，在体内滞留时间延长，从而导致作用时间的延长。由于疾病本身和手术的特点对心脏手术患者的药代动力学有较大的影响，所以，对临床用药和麻醉手术期间的管理有积极的指导作用。由于本研究所涉及的病例均为心血管疾病患者，研究未设正常健康人作对照，涉及的疾病因素对药代动力学的影响还不能确定，只是反映在实际的临床应用时的药代动力学特征，有待进一步研究，但对指导临床用药，提高手术患者麻醉的安全性有一定的积极意义。

综上所述，心脏病患者不同手术类型，心脏功能状态、体外循环与血液稀释、心内分流量的多少等均是影响舒芬太尼药代动力学的重要因素。当它们发生较大改变时，其舒芬太尼的药代动力学特征也随之受到影响。因此，在临床用药时应根据患者身体状况和具体情况而调整用量以做到临床用药个体化。

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