电针配合重复经颅磁刺激治疗焦虑抑郁障碍共病的ERPs研究

何林丽,蔡定均,郑博,郑重

(1.乌海市妇幼保健医院,内蒙古 016000;2.四川大学华西医院,成都 610041;3.成都中医药大学针灸推拿学院,四川 610072)

焦虑障碍和抑郁障碍是临床常见的两组综合征,抑郁障碍包括抑郁症、心境恶劣,焦虑障碍包括广泛性焦虑、社交焦虑、惊恐障碍和强迫症等,两种障碍常常在同一个体共存,即称为焦虑和抑郁障碍共病(comorbid anxiety and depression,CAD)。据报道,在初级保健人群中,焦虑和抑郁障碍共病占 19.2%,单纯焦虑障碍占12.8%,单纯抑郁障碍占10.3%[1],因此两者共病率非常高,而且焦虑和抑郁障碍共病与单一焦虑或抑郁障碍相比,具有症状重、病程慢性化、社会功能损害重、自杀率高和预后差等特征[2-3]。

目前,针对焦虑、抑郁障碍的治疗方法主要采用药物与心理治疗,但传统的抗抑郁药物存在起效慢(约2～4星期起效),且10%～30%抑郁发作患者对药物无效或难以忍受药物不良反应而不能坚持治疗,心理治疗同样存在在早期起效迟缓等不足。传统的电休克(ECT)治疗能够使大部分严重抑郁发作得到迅速缓解,但 ECT治疗需要在麻醉下进行,对记忆和认知影响等副反应较大,因此难以被患者广泛接受。重复经颅磁刺激(repetitive transcranal magnetic stimulation,rTMS)是近年来开展的一项无痛、无创和安全性较高的治疗技术,美国食品药品监督管理局(FDA)等权威医疗认证机构已于2008年批准rTMS用于难治性抑郁症的治疗。但是,rTMS治疗焦虑及焦虑、抑郁共病则少有报道。针刺治疗在我国具有广泛的群众基础,在缓解抑郁、焦虑症状已呈现一定优势,也避免了药物的不良反应,容易广泛开展和被患者接受[4-7]。本研究前期已显示[8],在使用基本抗抑郁、焦虑药物的条件下,电针配合rTMS疗效优于单纯rTMS治疗。本研究拟采用事件相关电位(ERPs)研究电针结合 rTMS对大脑高级功能的影响,以进一步探讨其治疗机理。

1 临床资料

90例CAD患者均为四川大学华西医院心理卫生中心2009年11月至2010年4月门诊及住院患者,均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版中抑郁症及焦虑障碍诊断标准,即汉密尔顿焦虑量表(HAMA)＞14分,汉密尔顿抑郁量表(HAMD)＞17分。排除具有心、肝、肾等严重躯体疾病,精神分裂症、脑器质性精神障碍、精神活性物质所致精神障碍等,并排除妊娠或哺乳期的妇女。采用SAS统计分析系统,给定种子数,随机分为A组、B组和C组,每组30例。另设30例正常人为D组,作为对照。所有受试者均为右利手,听力正常,充分了解电针和 rTMS的安全性和副反应,知情同意,愿积极配合治疗者。4组患者性别、年龄及病程等一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

表1 4组患者一般资料比较

2 治疗方法

所有患者治疗前后所用药物均为 5-羟色胺重摄抑制剂类(帕罗西汀、舍曲林、西肽普兰、氟西汀、氟伏沙明)或去甲肾上腺素重摄抑制剂类(文拉法辛)、苯二氮唑类(氯硝西泮、阿普唑仑)等,治疗过程中无加减药量及更换药物。

2.1 A组

2.1.1 电针治疗

取百会、印堂、神庭、神门、内关、四神聪、安眠、三阴交、合谷、太冲。选用苏州医疗用品厂有限公司生产的0.30 mm×25～75 mm毫针,百会平刺进针,四神聪透百会,神庭透印堂,得气后以捻转平补平泻法,使患者产生酸胀感,得气后接6805-D电针仪,取百会和印堂,采用疏密波,密波频率为20 Hz,疏波频率为4 Hz,疏波时间为10 s,密波时间为15 s。强度以患者可以耐受为度,施术后令患者放松调匀呼吸,留针30 min。每日治疗1次,1星期休息2 d,共治疗10 d。

2.1.2 rTMS治疗

采用英国Magstim公司产Magstim Rapid经颅磁刺激仪治疗,初次5次治疗均统一采用1 Hz低频、90%运动阈值(motor threshold,MT)的rTMS进行右侧刺激治疗。首次治疗时需确定MT和刺激部位(背外额叶),室内温度保持在16～23oC,患者平躺或侧卧于治疗床上,以“8”字线圈中心置于受试者右侧颞部皮层,通过磁刺激仪的肌电放大器在左侧手部鱼际肌记录运动诱发电位(motor evoked potential,MEP),调整刺激部位和刺激量至10次刺激中至少有5次诱发的MEP波幅大于50 μV,此时的磁通量即为MT,在引出MEP部位水平前移4 cm,该部位即为背外额叶(DLPFC)[9]。刺激频率为1 Hz,每串刺激10次,串间隔10 s,总串数为160串,每次刺激总数1600次刺激,每日治疗1次。从第5天开始采用10 Hz高频、90%运动阈值的rTMS进行左侧DLPFC治疗,刺激频率为10 Hz,每串刺激20次,串间隔20 s,总串数为80串,每次总刺激量1600次刺激,每日治疗1次,共治疗5次。

2.2 B组

采用单纯rTMS治疗,操作方法及疗程同A组。

2.3 C组

采用常规药物治疗,药物剂量为临床常规治疗剂量,均为治疗前两星期内的治疗剂量，且治疗过程中无加减药量及更换药物。

3 治疗效果

3.1 ERPs检测方法

采用日本NihonKohden公司生产的MEB-9200肌电图/诱发电位仪进行事件相关电位失匹配负波(mismatch-negativity,MMN)和P300检测。实验前12 h禁茶、咖啡,保证足够睡眠。电极安置按国际脑电图10～20系统法,记录电极安置于Cz和Fz,参考电极通过并联后安置左右侧乳突,接地电极置于 FPz,电极与皮肤阻抗＜5 kΩ。采用听觉 Oddball刺激,标准刺激为1 kHz、60 dB声压、出现概率80%的纯短音;偏离刺激为2 kHz、80 dB声压、出现概率20%的纯短音;刺激率1 Hz。滤波通频带1～30 Hz,灵敏度50 V/Div。试验进行两轮,第 1次不要求患者对偏离刺激作出反应,为MMN测试,叠加40次,第2轮要求患者对靶刺激作出按键反应,为P300测试,叠加30次。参考Fz导联波形,参照相关技术资料[10-11],测定Cz导联ERPs波形各波成分,MMN测量时用偏离刺激波形减去标准刺激波形所得的最大负向波为MMN。P300测量时测定N1、N2波峰潜伏期和P2、P3a、P3b波谷潜伏期。

3.2 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析,计量指标以均数±标准差表示。四组之间比较,满足正态分布及方差齐性者,采用单因素方差分析和重复测量方差分析;不符合正态分布及方差齐性者用非参数检验,P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.3 治疗结果

3.3.1 4组治疗前后MMN、P3a和P3b潜伏期比较

由表2可见,A组、B组、C组治疗前MMN、P3a和P3b潜伏期均长于D组(P＜0.01,P＜0.05)。A组治疗后MMN、P3a和P3b潜伏期与同组治疗前比较,差异均具有统计学意义(P＜0.01),且优于B组和C组(P＜0.01,P＜0.05)。B组治疗后P3a潜伏期与同组治疗前比较,差异具有统计学意义(P＜0.01)。B组治疗后MMN潜伏期与C组比较,差异具有统计学意义(P＜0.01)。C组治疗后MMN、P3a潜伏期与对照组比较,差异均具有统计学意义(P＜0.01),提示无明显改善。

表2 4组治疗前后MMN、P3a和P3b潜伏期比较 (±s,ms)

表2 4组治疗前后MMN、P3a和P3b潜伏期比较 (±s,ms)

注:与D组比较1)P＜0.01,2)P＜0.05;与同组治疗前比较3)P＜0.01;与C组比较4)P＜0.01,5)P＜0.05;与B组比较6)P＜0.05

组别 n 时间 MMN P3a P3b治疗前 214.46±42.432) 331.00±36.381) 403.96±49.101)A组 30 治疗后 176.65±52.243)4)6) 304.89±16.553)5)6) 366.70±30.533)5)6)治疗前 211.41±34.702) 327.59±36.861) 396.67±52.731)B组 30 治疗后 196.96±36.444) 320.86±35.173) 386.19±38.31治疗前 229.04±28.361) 327.86±24.781) 394.07±35.981)C组 30 治疗后 223.26±28.101) 322.04±27.081) 383.07±33.61 D组 30 191.50±31.40 302.10±19.77 354.67±21.89

3.3.2 4组治疗前后P300靶刺激反应时间和反应准确率比较

由表3可见,A组治疗前P300靶刺激反应时间和反应准确率与 D组比较,差异均具有统计学意义(P＜0.01,P＜0.05)。A组治疗后P300靶刺激反应时间与同组治疗前比较,差异具有统计学意义(P＜0.01),提示电针配合重复经颅磁刺激可改善患者焦虑的行为。

表 3 4组治疗前后 P300靶刺激反应时间和反应准确率比较(±s,ms)

表 3 4组治疗前后 P300靶刺激反应时间和反应准确率比较(±s,ms)

注:与D组比较1)P＜0.01,2)P＜0.05;与同组治疗前比较3)P＜0.01

组别 n 时间 靶刺激反应时间 反应准确率治疗前 424.85±81.312) 96.11±4.771)A组 30 治疗后 382.00±49.063) 98.23±3.21治疗前 411.67±166.04 87.20±20.452)B组 30 治疗后 404.96±103.84 94.25±10.74治疗前 437.41±212.40 90.45±17.22 C组 30 治疗后 381.07±111.71 96.37±14.69 D 组 30 360.73±61.32 98.39±3.01

4 讨论

人脑对外界信息的认知过程,具有自动加工和控制加工过程及相应的加工通道[7]。ERPs是反映大脑认知过程的电生理变化,具有良好的时间分辨率,适用于认知过程的研究。MMN最重要的特性为自动加工,可能与记忆痕迹假说机制有关[8]。MMN还反映颞叶初级听觉皮层和额叶次级听觉皮层的激活过程,并反映“认知前”的处理,其波形异常提示大脑皮层局部区域认知激活功能受损[9-10]。P300则反映主动控制加工过程,是目前应用最广的认知电位,可测定注意、记忆、感觉、学习、决策等高级心理活动的电生理指标。其中外源性成分包括N1及P2受生理因素、刺激的物理学特性影响较大,而内源性成分包括N2和P3,受心理因素影响较大,与个体的认知过程相关,其潜伏期揭示大脑在识别刺激时对刺激事件进行编码、分类、识别的速度[11-12]。P3包括两个亚成分 P3a和 P3b,P3a是对信号的初始反应,反映从刺激出现到大脑开始意识到刺激信号达到觉醒状态所需的时间,与自动加工有关;P3b反映大脑对信号的注意和记忆过程所需的时间,与主动控制加工有关[13]。

有研究发现抑郁症不仅存在 N2、P3波内源性成分延迟和波幅降低,而且外源成分N1、P2也存在延迟和降低,提示除了有较高水平的认知功能异常外,还存在警觉、选择、注意的障碍[14];在执行任务时,靶刺激反应时延长,正确率下降,错误率明显增加,ERPs潜伏期明显延长,提示前额叶的执行和抑制能力减弱[15]。另有研究发现抑郁症MMN潜伏期延迟,波幅降低,提示抑郁症患者听觉初级皮层功能降低,认为 MMN变化有可能较其他认知电位如P300更早[16]。本研究发现CAD患者MMN和 P3a潜伏期延长,提示在无主动注意条件下,大脑对新奇刺激信息分类加工(自动加工)功能减退;P3b波延迟和靶刺激反应行为学异常,提示患者有较高水平的认知功能损害。

作为抑郁症 rTMS常规治疗模式,低频(≤1 Hz)rTMS刺激右侧DLPCF或高频(≥5 Hz)刺激左侧DLPFC具有相似抗抑郁疗效,左右结合较单一模式有更好疗效[17-18],而且低频rTMS刺激右侧DLPFC还具有改善焦虑症状的功效[19]。本研究采用低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗5 d,而后采用高频rTMS刺激左侧DLPFC治疗 5 d,该治疗方法结合针灸不仅容易被患者接受,而且可尽快缓解焦虑和抑郁症状以及躯体症状,缩短治疗周期[4]。本研究证明电针结合rTMS可以显著缩短作为突触后电位的MMN 、P3a和P3b波潜伏期,改善靶刺激反应行为学指标,且效应较单纯 rTMS和药物显著,提示两种刺激结合对大脑自动加工、控制加工、认知功能改善更为优越,并提高了前额叶的执行和抑制能力。但我们认为rTMS与电针的效应并非具有共同途径和通道,有研究表明高频rTMS可诱导作为突触后电位的视觉诱发电位波幅增高,而低频可使之降低,即高、低频刺激可分别诱导神经突触的长时程增强(long-term potentiation,LTP)与长时程抑制((long-term depression ,LTD)可塑样效应[20]。同样,电针对神经系统也具有可塑[21]。依据BCM理论[22],突触呈现可塑性改变的能力本身也是可塑的,这种高层次的可塑被称为再可塑(metaplasticity)[23],可帮助突触的功能处于一种动态稳定的范围,防止出现 LTP或LTD的饱和,因此,任何通过调节可塑性阈限改变神经兴奋性的方法都可改变突触的可塑性。有研究发现通过阴极经颅直流电刺激的预处理(preconditioning)降低皮层兴奋性后,低频rTMS可诱导LTP样可塑,高频则诱导 LTD样可塑;通过阳极预处理提高皮层兴奋性后,高、低频 rTMS又可诱导相反的效应[24-25]。针刺可直接或间接影响皮层兴奋性,电针结合rTMS可能使两种刺激相互成为预处理,从而发挥较单一刺激更好的疗效和可塑性效应。

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