小儿急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗血药浓度监测及个体化给药

方静霞 沈丽萍 浙江省永康市第一人民医院 永康 321300

宋 华 浙江大学医学院附属儿童医院

急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是小儿时期最常见的恶性肿瘤类型之一，以联合化疗为治疗的核心，并贯彻治疗的始终。在联合化疗方案中多包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），其作用在于预防神经中枢白血病以及髓外复发。在一定范围内，MTX的血药浓度与化疗效果具有正相关性，但是较高的血药浓度也导致强烈的细胞毒性作用，副作用较大。因此，化疗时一般需要严格掌握剂量。本研究对化疗患儿的MTX血药浓度进行动态监测，为临床制定个体化的给药方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2009年1月—2010年12月我院收治的急性淋巴细胞性白血病患儿27例，临床症状、体征以及骨髓穿刺结果均符合急性淋巴细胞性白血病的诊断标准。27例患儿中，男16例，女11例，年龄 3～12 岁，平均（6.3±3.4）岁；27 例患儿均经联合化疗，治疗后病情稳定，均处于缓解期。

1.2 MTX给药方案 经1～3周的化疗和巩固治疗，患儿病情稳定，处于缓解期（白细胞计数≥3×109/L、中性粒细胞计数＞1.5×109/L、肝肾功能无异常）后，对患儿予以MTX治疗。MTX治疗剂量分为2.0g/m2、3.0g/m2、4.0g/m2，将1/5剂量作为冲击量行快速静脉滴入，在30min内滴完，剩余MTX溶于5%葡萄糖注射液1 500mL中缓慢静脉滴入。在冲击量MTX滴入2h内进行三联鞘注。间隔14天重复MTX治疗，共治疗4次。在27例患者的4个疗程中，随机选取12例患儿，分别予以3.0g/m2、4.0g/m2的剂量对照各1次，另随机选取7例的任一疗程按照2.0g/m2的剂量治疗，其余疗程均按照3.0g/m2的剂量治疗。

1.3 四氢叶酸钙（CF）“解救”方法 滴入MTX 25h后开始进行CF的解救治疗。首次30mg/m2，以后剂量减半，每隔6h肌注1次，常规救援9次。最终的救援次数根据血药浓度检测结果决定。

1.4 观察指标 使用快速血浓度测定仪（TDX）进行MTX血药浓度检测。对12例对照给药患儿分别于滴注 MTX 后 0.5、12、24、73、91h 监测血药浓度，剩余例次按 0.5、12、24、44、68h监测。用药前以及用药后每周检测患儿的血常规、尿常规，肝、肾功能，拍摄胸片，扫描心电图，记录治疗过程中的不良反应。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料用（±s） 表示，采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MTX血药浓度测定 对共计108次的MTX化疗后的静脉血进行采集和血药浓度测定。化疗后，患儿的血药浓度均呈现不断下降趋势，但不同时间段，消除的速率不同，并且差别较大。MTX体内消除呈现非线性趋势。血药浓度偏差最大者出现在44h处，表明MTX末端消除存在个体差异，且同一个体同一剂量在不同时间的差异也是很明显，见表1～2。

2.2 不良反应 治疗过程中，患儿出现的主要不良反应包括纳差、恶心、腹痛、腹泻、呕吐、发热、口腔溃疡、白细胞下降、血尿β2微球蛋白数量升高、血小板数量下降等，偶见皮疹、ALT升高、BUN升高、心电图异常等，不良反应发生率8.6%，经过积极处理或停药后，不良反应多能较快消失。

表1 2.0和3.0g/m2剂量组MTX血药浓度比较（±s） μmol/L

表1 2.0和3.0g/m2剂量组MTX血药浓度比较（±s） μmol/L

注：与 3.0g/m2组比较，*P＜0.05

组 别2.0g/m2 3.0g/m2 n/例次4 38 0.5h 66.01±34.68*110.01±33.91 12h 28.09±16.35*62.78±32.68 24h 1.68±0.42*2.03±1.47 44h 0.52±0.34*0.26±0.25 68h 0.13±0.15*0.07±0.06

表2 3.0和4.0g/m2剂量对照组MTX血药浓度比较（±s） μmol/L

表2 3.0和4.0g/m2剂量对照组MTX血药浓度比较（±s） μmol/L

注：与 4.0g/m2组比较，*P＜0.05

组 别3.0g/m2组4.0g/m2组n/例次12 12 0.5h 119.25±91.87*230.14±98.13 12h 43.99±24.14*82.34±25.67 24h 1.46±0.82*4.14±2.78 73h 0.15±0.12 0.23±0.18 91h 0.04±0.03 0.13±0.10

3 讨论

随着化疗药物的发展，小儿急性淋巴细胞白血病的临床治疗效果不断提高，但是其复发率依然很高，而化疗剂量的增加有助于减少复发[1]。研究表明，MTX消除可分为不同的时相，患儿末端消除半衰期延长的特征也反映出MTX的特性[2]。在对患儿静滴MTX后，血药浓度快速下降，首先会向细胞外液转运，其后随着时间的推移而向组织蔓延分布[3]。因此，笔者认为消除第一相可代表药物的分布，肾清除为第二相，而第三相则跟药理性第三空间消除相联系，即药物进入患儿的腹水、胸水等。由于腹水、胸水中药物与血药浓度要达到相对平衡需要的时间会比较漫长，而且其清除率很低。因此，使得MTX末端半衰期被延长，这在一定程度上增加了MTX的毒性[4]。故在用药过程中，需要检测患儿体内的血药浓度，根据血药浓度变化进行药物使用剂量的及时调整[5]。

本研究显示，患儿的药物使用剂量越大，血药浓度越高；而3.0g/m2的剂量对大多数患儿是比较合理的，用药后44h MTX血药浓度降低至1μmol/L以下的相对安全的范围，而且于此时调整CF用量和次数也比较容易。因此建议可将患儿用药44h后的血药浓度作为临床安全用药的评价标准。同时，研究也提示，应根据患儿的血药浓度以及患儿给药后出现的不良反应进行严密的监测，参照监测指标合理调整给药剂量，进而保障患儿的安全有效用药[6]。如未进行血药浓度检测、缺乏个体化的用药方案，仅仅采取保守的较小剂量的MTX，则可能无法达到理想的治疗效果[7]。因此，在治疗过程中，应积极对患儿的家长讲解血药浓度检测的意义和必要性，提高其治疗的依从性，进而提高药物的疗效和安全性。

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［3］彭健，姚敏元.大剂量氨甲喋呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的药代动力学［J］.中国药房，2010，19（2）：25-28．

［4］刘玉峰，袁晓军，盛光耀，等.大剂量甲氨喋呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病致变态反应三例［J］.中华儿科杂志，2009，21（5）：13-15．

［5］顾龙君，孙桂香，卢新天，等.小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第二次修订草案）［J］.中华儿科杂志，2009，21（5）：21-23．

［6］叶辉.大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展［J］.中华血液学杂志，2009，17（2）：68-69．

［7］何晓静，邱枫，肇丽梅，等.东北地区小儿急淋白血病大剂量甲氨蝶呤化疗后血药浓度与不良反应相关性分析［J］.中国现代医学杂志，2010，8（5）：42-44．