自身免疫相关性干眼动物模型的研究进展△

魏瑞华 郝永娜 赵少贞

自身免疫相关性干眼动物模型的研究进展△

魏瑞华 郝永娜 赵少贞

［Rec Adv Ophthalmol，2012，32(7):690-693］

干眼;干燥性角结膜炎;自身免疫性泪腺炎;动物模型

干眼是最常见眼病之一，损伤眼表和视力，影响生活质量，其发病机制尚未完全明了，这严重限制了对干眼的有效治疗。值得关注的是，较为严重的干眼类型多见于自身免疫相关性干眼。近年来，随着转基因小鼠和敲除基因小鼠的出现及分子遗传学和免疫学等学科的飞速发展，人们已经成功建立了许多新的干眼动物模型，对自身免疫相关性干眼的研究有重大价值。

［眼科新进展，2012，32(7):690－693］

由于泪液的质和量的异常引起的泪膜不稳定、眼表损害和眼睛不适症状称为干眼，又称干燥性角结膜炎，是眼科最常见的眼病之一，发病率呈逐年上升趋势，可造成视力模糊、眼表损害，甚至发生角膜溃疡危及视力，极大地影响了患者的生活质量［1－2］，其中绝大多数为原发性干眼，发病机制尚不明确。值得关注的是，较为严重的干眼类型多见于自身免疫病相关的干眼，如Sjögren综合征(SS)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、移植物抗宿主病、多结节性动脉炎及进行性全身硬化症等［3］，均提示免疫调节异常可能与干眼的发生密切相关，而且，大量研究证实原发性干眼是一种炎症性自身免疫性眼病［4－5］，主要表现为眼表自身免疫性T细胞的浸润，泪腺功能单位(泪腺、角膜、结膜、睑板腺以及连接它们的感觉和运动神经)的长期慢性炎症，可导致角膜屏障功能的丧失，眼表上皮细胞的凋亡，杯状细胞的丧失及眼表的鳞状化生。目前，由于干眼的发病机制尚未完全明了，其治疗受到严重限制，主要治疗方法是使用人工泪液的替代疗法暂时缓解眼表症状，但却不能长期治愈。可见，干眼研究任重而道远。

动物实验是研究干眼发病机制及疾病过程的重要手段，干眼模型是动物实验的工具。以往建立干眼动物模型的方法包括摘除泪腺、改变动物性激素分泌水平、去除泪腺或眼表的神经支配等。近期的研究结果指出免疫改变在干眼的发病机制中起到主导作用:干眼患者除表现为泪腺CD4+T淋巴细胞为主的淋巴细胞浸润(泪腺炎)外，常常同时伴有结膜细胞浸润(角膜结膜炎)，泪液促炎因子增加，抗炎或免疫抑制剂如甾体类激素、环孢霉素A治疗有效等，均表明干眼是免疫介导的眼病。目前研究建立的动物模型主要为诱导眼表或泪腺产生炎症反应的自身免疫相关的干眼模型。常用于建立干眼动物模型的动物主要有兔、鼠和狗等。随着转基因小鼠和敲除基因小鼠的出现及分子遗传学和免疫学等学科的飞速发展，近年来成功建立了许多新的动物干眼模型，用这些动物模型可探讨炎症、免疫调节、细胞凋亡、泪液高渗透性以及激素在干眼发生中的作用，了解每种动物模型的优缺点，对干眼的研究将产生一个更清晰的视野。本文就自身免疫相关性干眼动物模型的研究进展作一综述。

1 鼠干眼动物模型

1.1 MRL/+和MRL/lpr小鼠MRL/+和MRL/ lpr小鼠常被用作SLE的研究［6－8］，亦有研究发现MRL/+和MRL/lpr小鼠可发展为泪腺炎、涎腺炎、腮腺炎及舌下腺炎，而且与人类SS相似，其泪腺以CD4+T淋巴细胞浸润为主要特征，雌性表现的更为严重［9］。数年来，MRL/+和MRL/lpr小鼠一直是国外常用的唾液腺和泪腺损伤的自身免疫性疾病模型之一。Van Blokland等［9］研究发现，MRL/lpr小鼠在鼠龄1个月时出现泪腺炎症，而MRL/+小鼠在3个月时出现，也没有MRL/lpr小鼠表现得严重，这提示淋巴增生基因(lymphoproliferation，lpr)的变异不是干眼形成的原因，仅仅是加速或加剧了干眼的发生。有研究认为lpr基因的变异不是导致泪腺微环境改变的唯一因素，因为MRL/lpr小鼠缺陷性淋巴细胞的凋亡可导致全身产生Fas抗原。另外，Toda等研究发现，雄性C3H/lpr小鼠和系统性淋巴细胞增生性疾病(generalized lymphoproliferative disease，gld)小鼠的泪腺中淋巴细胞未发生变异，他们认为lpr基因的变异不能引起自身免疫性病变。以上研究提示，Fas抗原和Fas抗体并不是泪腺免疫损害的关键因素。Jabs等［10］认为该模型的免疫病理机制主要是泪腺组织中IL－4与B7－2发生的Th2型超敏反应。

1.2 非肥胖性糖尿病小鼠及其同类系小鼠干眼模型

1.2.1 非肥胖性糖尿病小鼠20 a前，野生型非肥胖性糖尿病(the nonobese diabetic mouse，NOD)小鼠系被广泛用于胰岛素依赖型糖尿病的动物模型，如今，鉴于NOD小鼠系与SS的自然病程非常相似(外分泌腺分泌功能下降和淋巴细胞浸润)，现已成为研究SS的良好动物模型。自2000年以来，利用NOD小鼠进行的研究主要涉及基因表达［11］、细胞因子［12］、抗体［13］、相关蛋白［14］、酶［15］等方面内容，并且发现了一些新的抗原受体［16］。

1.2.2 NOD.B10-H2b同类系小鼠NOD小鼠同人类SS一样，其遗传性不依赖或很少依赖主要组织相容性(MHC)基因，此在NOD.B10－H2b同类系小鼠身上首次得到证实，其MHC分子中的I－Ag7片段被C57BL/10小鼠的H2b基因所取代。NOD.B10－H2b同类系小鼠没有胰岛炎症表现，也不发展为糖尿病，而是与人类SS表现相似，包括唾液腺和泪腺损害，因此，此NOD同类系小鼠已经成为研究原发性SS的标准模型［17］。

1.2.3 C57 BL/6.NOD-Aec1Aec2同类系小鼠 NOD小鼠尽管已经发现了19个以上的胰岛素依赖型糖尿病(insulin－dependent diabetes，Idd)基因位点，但仅Idd3和Idd5这两个位点与唾液腺和泪腺分泌功能降低和腺体炎性细胞浸润密切相关。Nguyen等［18］人将Idd3和Idd5分别导入到非易感型C57BL/6系的BL6染色体3(Ace1)和1(Ace2)上，得到的C57BL/6.NOD－Aec1Aec2鼠成为Sjögren综合征表型而不是糖尿病表型［19］。进一步的研究显示，SS的临床前期表现(如细胞凋亡蛋白酶、基质金属蛋白酶和PSP蛋白水解酶的高表达及细胞凋亡的增加和蛋白质分泌的改变等)与染色体1上的Idd5位点有关，而SS免疫学方面的表现(如T、B淋巴细胞的激活、促炎性细胞因子的高表达、自身抗体的出现及分泌功能的丧失等)与染色体3上的Idd3位点有关。以上研究也说明C57BL/6.NOD－Aec1Aec2小鼠既保留了NOD小鼠的SS相似性，而且具备基因优越性，是SS研究的良好动物模型［18］。

1.3 新西兰白鼠与黑鼠的F1杂交鼠新西兰白鼠与黑鼠的F1杂交鼠(NZB/NZW F1鼠)是新西兰黑鼠(NZB)和新西兰白鼠(NZW)杂交后所得的杂种第一代。自身免疫现象与人类SS非常相似，也是雌性表现得严重些［20］。关于该模型泪腺损害对眼表影响的报道很少，仅在1987年时，Gilbard等［21］报道泪腺损害与眼表疾病并不一定相关，他们发现虽然已发生泪腺炎的NZB/NZW F1鼠的角膜上皮出现了异常缺损，但是其泪液渗透压却仍然正常。

1.4 NFS/sld小鼠NFS/N小鼠自发性常染色体隐性突变便得NFS/sld小鼠模型，这种小鼠在切除胸腺3 d后，其下颌下腺、腮腺和泪腺会自发出现严重的炎症性改变，且雌性重于雄性，目前并未见其他器官出现明显炎症性损害的报道。有研究报道可以从3d－Tx－NFS/sld小鼠的唾液腺中提纯出来自身抗原胞衬蛋白，它是细胞凋亡蛋白酶3裂解的产物，被认为是SS唾液腺损伤的主要因素［22］。可见，这种模型是研究Sjögren综合征细胞凋亡机制的理想模型。尚未见该模型眼表改变的相关报道，另外，由于胸腺切除对机体免疫系统有多种负面影响，限制了这种模型在长期研究中的应用。

1.5 Id3基因敲除小鼠Id3基因敲除小鼠以B淋巴细胞增殖降低及T淋巴细胞异常分化为主要特征，它们可发展成与人类相似的SS，表现为唾液腺和泪腺分泌功能降低及腺体内炎性细胞浸润，而且血清中可检测到SSA和SSB自身抗体［23］。但是，有研究表明，Id3在人类SS中的作用还不是很清楚，白种人唾液腺上皮细胞、唇唾液腺及外周T细胞存在Id3表达，而核苷酸多形性与正常人相比未发现差异［24］，而且这种小鼠早期发展成癌症，而SS表型出现较晚，这大大限制了其应用。

1.6 BAFF转基因小鼠BAFF是肿瘤坏死因子家族的一个配体，具有刺激B淋巴细胞生长和存活的作用。这种模型可随着年龄的增长发展为Sjögren综合征表型，表现为下颌下腺的损害、唾液腺体内淋巴细胞浸润或涎腺炎及唾液腺分泌减少［25］。虽然此模型不能产生Sjögren综合征自身抗体，但是却可以在唾液腺体周边发现B淋巴细胞区，从而可用于淋巴细胞的研究。

2 自身免疫性泪腺炎型兔干眼模型

与小鼠相比，兔眼可暴露眼表面积大，标准的干眼临床检查，如泪膜破裂时间、荧光素或虎红染色等在兔眼易于操作。近年来，Wei等［26］和Guo等［27］成功建立了一种自身免疫性泪腺炎型兔干眼模型，具体方法如下:切除兔一侧下泪腺，体外分离培养泪腺上皮细胞(可表达MHCII分子，具有抗原递呈作用) 2 d，然后与自体外周血淋巴细胞混合培养5 d，自体外周血淋巴细胞被激活后，把这些激活的自体外周血淋巴细胞直接经静脉注入或直接注入对侧泪腺，2～4周后便可得到一种自身免疫性泪腺炎和涎腺炎的兔干眼模型，表现为泪腺腺体内CD4+T淋巴细胞浸润、泪液分泌量显著减少、泪膜稳定性明显下降和眼表虎红染色明显增强。Ding等［28－29］应用此模型研究发现，该模型泪腺内Na+/K+－ATP酶亚单位α1、α2、β1、β2和β3的mRNA和蛋白表达及水通道蛋白有显著改变，提示该改变可能参与SS泪腺病理改变和其分泌功能。另外，Thomas等［30］采用自体外周淋巴细胞注射的方法获得自身免疫性泪腺炎兔模型，6个月后给予环孢菌素A治疗，发现泪液分泌轻度增加，泪腺内CD4+T淋巴细胞浸润显著减少，提示SS患者环孢菌素A长期治疗可能有效。

3 狗的自发性角结膜干燥症

1979年Quimby发现某些狗会自发产生角结膜干燥症(KCS)。一项关于460条狗的研究数据显示，其自发性KCS的发病率约为35%，其中美国的克卡犬发病率最高(20.6%)，但是，发病率较低(1.2%)的米格鲁猎犬常被用于实验研究［31］。目前，狗的这种自发性KCS病因尚不清楚，但是越来越多的研究证实狗KCS是一种与人类SS相似的自身免疫性疾病，表现为淋巴细胞凋亡大大减少，而结膜上皮细胞和泪腺腺细胞凋亡大大增加。这种KCS狗可有中重度干眼表现，而且眼表面积大易于做临床观察，现已成为KCS病理生理学研究和药物治疗的良好模型，如局部应用环孢菌素A的疗效观察等［32］。

4 鼠、兔、狗干眼动物模型的比较

各类基因敲除、转基因小鼠是目前常用的干眼模型。小鼠基因模型的优势在于能够研究特定基因在干眼发生中的作用，模拟人类干眼的某一特征，其缺陷是不能展示其全部病理特征［33］，不能观察干眼发病过程中不同时期的病理生理变化，而且小鼠干眼发病与MHC基因无明显相关性，并且雄性发病较重，这些均与人类Sjögren综合征患者高度表达MHC及女性患病率高的特点截然相反。另外，鼠干眼模型主要表现为泪腺炎性反应，很少伴发泪液分泌功能障碍和眼表炎症，并且眼表面积小，评估困难［34－36］。与鼠模型比较，兔干眼模型在研究泪腺及眼表改变方面具有优势:(1)兔结膜和泪腺显微解剖结构、免疫组织化学特征与人类十分相似［37］;(2)兔和人类眼表组织免疫反应与全身免疫反应均是相对独立的［38－39］;(3)兔干眼模型可同时表现泪腺、眼表炎症和泪液分泌功能降低［40］;(4)兔眼球体积大，性格温顺，便于干眼发病过程中各个时期的观察。但是，兔干眼模型也有其局限性，如兔的泪腺非常发达，杯状细胞密度高，加之有第三眼睑(相当于一个软性接触镜)的存在，增加了兔干眼模型制作的难度。此外，目前市场上抗兔单克隆抗体较少，限制了此模型进一步进行炎性因子或细胞因子的检测。狗的眼球体积较大，易于干眼观察，亦是常用干眼动物模型之一。狗干眼模型的最大优势在于，其泪腺中即存在自身免疫性炎症反应，因而它们本身即存在一定程度的干眼，这种干眼模型很适合观察抗炎药物(如环孢菌素A)的疗效。如果摘除狗的泪腺及第三眼睑，则造模时手术操作比兔更容易。但是，狗比较凶猛，饲养及检查不如兔和鼠方便，价格亦较兔和鼠昂贵。

5 小结

综上所述，现在已经建立了许多自身免疫性干眼动物模型，并且从多方面模拟了干眼发病的各个阶段，但是目前尚未见有一种模型能够完全反映人类自身免疫性干眼复杂的发病机制及其自然病程。相信随着科研技术的不断提高，对各种自身免疫相关性干眼模型的深入研究和干眼模型的优化，人类将发现更加优化的动物模型为探讨原发性干眼的发病机制和治疗提供新思路。

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Research advances in animal models of autoimmune related dry eye

WEI Rui-Hua，HAO Yong-Na，ZHAO Shao-Zhen

dry eye;keratoconjunctivitiis sicca;autoimmune dacryoadenitis;animal model

Dry eye is one of the most common eye diseases，which can affect the surface of eye，vision acuity and the quality of life.However，the effective treatment of dry eye has limited seriously because its pathogenesis is not clear.Notably，the more serious dry eye types are the autoimmune related dry eye.In recent years，with the emersion of transgenic mice and gene knock-out mice，and the rapid development of molecular genetics and immunology，many new animal models of dry eye have been established，which are significant to the study of autoimmune related dye eye.

date:Feb 3，2012

date:Apr 19，2012

NationalNatural Science Foundation ofChina(No: 81100646);Tianjin Science Committee NaturalScienceFoundation(No: 11JCYBJC26000)

Responsibleauthor:ZHAOShao－Zhen，E－mail:weirhua2009@126.com

魏瑞华，女，1974年出生，天津人，博士，副主任医师。主要研究方向:屈光及眼表疾病。E－mail: weirhua126@126.com

About WEI Rui-Hua:Female，born in 1974，MD.E－mail:weirhua2009@ 126.com

2012－02－03

2012－04－19

本文编辑:董建军

国家自然科学基金资助(编号:81100646);天津市科委自然科学基金资助(编号:11JCYBJC26000)

300384天津市，天医科大学眼科中心天津医科大学眼视光学院

赵少贞，E－mail:weirhua 2009@126.com

From the Tianjin Medical University Eye Center，Tianjin Medical University Ophthalmology＆Optometry College，Tianjin 300384，China

【实验研究】