嗜酸粒细胞增多综合征的治疗进展

李 奎(综述)，郝 进(审校)

(重庆医科大学附属第二医院皮肤科，重庆 400010)

嗜酸粒细胞增多综合征的治疗进展

李 奎△(综述)，郝 进※(审校)

(重庆医科大学附属第二医院皮肤科，重庆 400010)

嗜酸粒细胞增多综合征(HES)是一组病因不明，以骨髓、外周血和组织中嗜酸粒细胞增多为特点，并累及多器官的疾病。随着HES发病机制的研究，越来越多的亚类被独立出来，发病机制明确的(如FIP1L1-PDGFRA)融合基因阳性导致的HES有特效的治疗药物——伊马替尼，病因不明的HES以糖皮质激素为主。同时，新型生物制剂(如美泊利单抗、阿伦单抗)也显示出了良好的应用前景。

嗜酸粒细胞增多综合征;发病机制;治疗

嗜酸粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一组病因不明，以血液和(或)骨髓嗜酸粒细胞持续增多，组织中大量嗜酸粒细胞浸润为特征的疾病。1975年，Chusid等［1］提出HES的诊断标准：①外周血嗜酸粒细胞绝对计数＞1.5×109/L，并持续6个月以上或少于6个月但伴有器官受损的证据。②其他原因引起的嗜酸粒细胞增多除外，如寄生虫感染、过敏性疾患或其他可引起嗜酸粒细胞增多的疾病。③出现多系统多器官损害。随着发病机制的深入研究，目前HES包括6个亚类：骨髓增殖异常型 HES、异常 T淋巴细胞型 HES、Undefined HES、Familial HES、Overlap HES、Associated HES［2］，各个亚类治疗方案有所不同，现就HES的治疗进展予以综述。

1 骨髓增殖异常型HES的治疗

该类型HES的严重性取决于累及心脏的程度，可分为三个时期：急性坏死期、血栓形成期、纤维化期［3］。其他表现有肥大细胞的增多、胰蛋白酶活性的增强以及骨髓纤维化等［4］。4号染色体的一段删除突变导致FIP1L1-PDGFRA融合基因的形成并表达一种高酪氨酸激酶活性的蛋白质，是此类HES发病的本质原因［5-6］。因此，酪氨酸激酶抑制剂-伊马替尼对FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性的HES患者有特效。一项关于意大利人的多中心前瞻性研究显示，196例HES患者中有27例(13.8%)为FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性，27例患者在用了伊马替尼治疗后全部得到了完全血液学缓解，治疗期间通过反转录-聚合酶链反应并未检测到FIP1L1-PDGFRA融合基因转录产物。3例患者停止使用伊马替尼治疗后基因产物又很快升高，再次使用治疗后又再次检测不到。其中有15例伴有器官损害，肺、脾、肝及软组织损伤3个月内得到恢复，心脏损伤却一直持续［7］。一项关于伊马替尼的治疗剂量与FIP1L1-PDGFRA融合基因表达关系的研究显示，300～400 mg/d剂量共12个月可使FIP1L1-PDGFRA融合基因不表达。逐渐减量后有1例患者在减到100 mg/d时FIP1L1-PDGFRA融合基因重新表达，其余4例能够完全停药。4例当中有3例在停止使用伊马替尼治疗2～3个月后FIP1L1-PDGFRA融合基因重新表达，最后1例在5个月后检测到了FIP1L1-PDGFRA融合基因的重新表达。这些数据说明FIP1L1-PDGFRA融合基因在伊马替尼治疗期间被抑制但并未被消除，同时分子学监测是决定控制病情的伊马替尼的最佳剂量的最有用的方法［8］。有研究表明，使用较低剂量的伊马替尼可使FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性的慢性嗜酸粒细胞白血病患者得到持续缓解［9］。因此，骨髓增殖异常型HES患者应及早和持续使用伊马替尼治疗。

2 异常T淋巴细胞型HES的治疗

一项对特发性HES的大型研究发现异常T淋巴细胞克隆增殖并产生白细胞介素(interleukin，IL)5的异常情况，而IL-5是嗜酸粒细胞增殖、分化所必需的，这些发现认识了一个由异常T淋巴细胞克隆增殖产生IL-5而导致的一类HES，并把它命名为异常T淋巴细胞型HES，最主要的导致异常T淋巴细胞型HES的为CD3－CD4+T淋巴细胞克隆［10］。最近研究表明，HES患者有高频率的T淋巴细胞异常［11］。该类型患者皮肤受累最为常见，包括瘙痒症、湿疹、红皮病、荨麻疹和血管性水肿，一般情况下，异常淋巴细胞型HES不像骨髓增殖异常型HES那样表现出心脏受累［10］。目前来看，治疗上消除异常T淋巴细胞克隆是非常重要的，糖皮质激素仍然是一线用药，据一些报道来看结果并不是很满意，虽然患者的临床症状和外周血嗜酸粒细胞数目得到明显改善，但血中克隆T淋巴细胞数目变化不大或下降较少［12］。有报道干扰素α结合糖皮质激素有较好效果，可使血液中CD3－CD4+细胞完全消失［13］。有研究表明，静脉滴注CD52单克隆抗体-阿伦单抗每周1～3次、每次5～30 mg可使91%的HES患者嗜酸粒细胞计数降至正常、临床症状得到明显缓解，需要注意阿伦单抗免疫抑制的不良反应［14］。美泊利单抗可以减少HES患者糖皮质激素用量，它对异常淋巴细胞型HES的疗效需要进一步的研究［15］。Roufosse 等［16］研究表明美泊利单抗对异常淋巴细胞型HES有确切疗效。由于异常T淋巴细胞型HES有变为T细胞淋巴瘤的危险性，因此要定期监测外周血淋巴细胞计数(每3个月1次)和异常T淋巴细胞的比例(每6个月1次)，同时还要每1～2年对骨髓进行细胞遗传学监测［17］。

3 Undefined HES的治疗

Undefined HES被分为三类：外周血嗜酸粒细胞计数增高但没有症状、外周血嗜酸细胞计数增高伴周期性血管性水肿以及可有组织器官损害，但没有骨髓增殖异常型HES和异常T淋巴细胞型HES的诊断要点［2］。有些学者认为，Undefined HES实际上是异常T淋巴细胞型HES［18］。此类HES的治疗仍以糖皮质激素为一线用药，当有心、肺功能不全或进行性瘫痪等严重并发症时，应立即给予甲泼尼龙1 mg/(kg·d)静脉滴注治疗，轻症患者可予泼尼松1 mg/(kg·d)口服治疗，1～2周后酌情逐渐减量。只有皮肤损害没有内脏累及的初始剂量可以更小(泼尼松10～20 mg/d)。对于没有症状的特发性HES患者，除非外周血嗜酸粒细胞计数＞30×109/L，否则可不必予以药物治疗［2，17，19］。虽然羟基脲和干扰素α也有效，但是不良反应限制了它的应用［20］。对糖皮质激素抵抗或不能耐受其不良反应的患者也可试用伊马替尼，有伊马替尼治疗FIP1L1-PDGFRA融合基因阴性患者有效的报道［21-22］。有研究证明，短疗程高剂量伊马替尼(800 mg/d)可能对FIP1L1-PDGFRA融合基因阴性的HES患者有较好的疗效［21］。一项临床研究表明，IL-5单克隆抗体-美泊利单抗能显著减少HES患者外周血嗜酸粒细胞计数，降低糖皮质激素维持用量，同时未发现严重的不良反应，认为美泊利单抗是此类患者长期维持用药的一个良好的选择［23］。其他如苯丁酸氮芥、长春新碱、甲氨蝶呤、环孢霉素、环磷酰胺等亦可作为少数对糖皮质激素不敏感患者的替代治疗，但不宜作为一线用药［17］。

4 其他类HES的治疗

有研究表明家族性HES为常染色体占主导的显性遗传，相关基因定位于5q31～33，并认为此类患者如果没有症状无需治疗，如有症状可参考Undefined HES的治疗方法［24］。Overlap HES患者具有的临床表现和实验室检查不符合其他任何一种HES类型，损害通常严格限于某一个器官，如嗜酸粒细胞性胃肠炎和嗜酸粒细胞性结肠炎伴有外周血嗜酸粒细胞增多，都归于这一类，治疗药物可考虑泼尼松、羟基脲、干扰素 α 等［25］。Associated HES包括变应性肉芽肿性血管炎、系统性肥大细胞增多症、获得性免疫缺陷综合征、结节病和炎性肠病等，当患者有心肌损害、嗜酸粒细胞明显增多，并且有哮喘和多发性鼻息肉史时，应高度怀疑为变应性肉芽肿性血管炎，应及早、持续地给予糖皮质激素治疗，其他类型可能需要临床各科综合治疗［17］。

5 结语

发病机制明确的HES显示有较好的治疗手段，如伊马替尼对FIP1L1-PDGFR融合基因阳性的HES患者有特效，对于病因未明的HES类型(如Undefined HES)以糖皮质激素治疗为主，应继续研究其发病机制以发现更好的分子靶向治疗药物。同时，对于病因未明的HES患者，新型治疗药物(如美泊利单抗、阿伦单抗)显示出良好的应用前景，尚需要进一步地深入研究或研制出其他类型的新型生物制剂。

［1］Chusid MJ，Dale DC，West BC，et al.The hypereosinophilic syndrome：analysis of fourteen cases with review of the literature［J］.Medicine，1975，54(1)：1-27.

［2］Helbig G.Kyrcz krzemień S.diagnostic and therapeutic management in patients with hypereosinophilic syndromes［J］.Pol Arch Med Wewn，2011，121(1/2)：44-52.

［3］Sheikh J，Weller PF.Clinical overview of hypereosinophilic syndromes［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2007，27(3)：333-355.

［4］Klion AD，Noel P，Akin C，et al.Elevated serum tryptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis，poor prognosis，and imatinib responsiveness［J］.Blood，2003，101(12)：4660-4666.

［5］Cools J，Deangelo DJ，Gotlib J，et al.A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome［J］.N Engl J Med，2003，348(13)：1201-1214.

［6］Griffin JH，Leung J，Bruner RJ，et al.Discovery of a fusion kinase in EOL-1 cells and idiopathic hypereosinophilic syndrome［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100(13)：7830-7835.

［7］Baccarani M，Cilloni D，Rondoni M，et al.The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRalpha-positive hypereosinophilic syndrome.Results of a multicenter prospective study［J］.Haematologica，2007，92(9)：1173-1179.

［8］Klion AD，Robyn J，Maric I，et al.Relapse following discontinuation of imatinib mesylate therapy for FIP1L1/PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia：implications for optimal dosing［J］.Blood，2007，110(10)：3552-3556.

［9］Helbig G，Moskwa A，Hus M，et al.Durable remission after treatment with very low doses of imatinib for FIP1L1-PDGFRα-positive chronic eosinophilic leukaemia［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67(4)：967-969.

［10］Roufosse F，Cogan E，Goldman M.Lymphocytic variant hypereosi-nophilic syndromes［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2007，27(3)：389-413.

［11］Helbig G，Wieczorkiewicz A，Dziaczkowska-Suszek J，et al.T-cell abnormalities are present at high frequencies in patients with hypereosinophilic syndrome［J］.Haematologica，2009，94(9)：1236-1241.

［12］Helbig G，Wichary R，Razny M，et al.The proportion of CD3－CD4+T-cell population remained unaffected after corticosteroids treatment for lymphocytic variant hypereosinophilic syndrome(LHES)［J］.Scand J Immunol，2010，72(4)：372-373.

［13］Roufosse F.Hypereosinophilic syndrome variants：diagnostic and therapeutic considerations［J］.Haematologica，2009，94(9)：1188-1193.

［14］Verstovsek S，Tefferi A，Kantarjian H，et al.Alemtuzumab therapy for hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia［J］.Clin Cancer Res，2009，15(1)：368-373.

［15］Rothenberg ME，Klion AD，Roufosse FE，et al.Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab［J］.N Engl J Med，2008，358(12)：1215-1228.

［16］Roufosse F，de Lavareille A，Schandené L，et al.Mepolizumab as a corticosteroid-sparing agent in lymphocytic variant hypereosinophilic syndrome［J］.J Allergy Clin Immunol，2010，126(4)：828-835.e3.

［17］Klion AD.How I treat hypereosinophilic syndromes［J］.Blood，2009，114(18)：3736-3741.

［18］Simon HU，Rothenberg ME，Bochner BS，et al.Refining the definition of hypereosinophilic syndrome［J］.J Allergy Clin Immunol，2010，126(1)：45-49.

［19］Tefferi A，Gotlib J，Pardanani A.Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia：point-of-care diagnostic algorithm and treatment update［J］.Mayo Clin Proc，2010，85(2)：158-164.

［20］Princess UO，Bochner BS，Butterfield JH，et al.Hypereosinophilic syndrome：a multicenter，retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy［J］.J Allergy Clin Immunol，2009，124(6)：1319-1325.

［21］Butterfield JH.Success of short-term，higher-dose imatinib mesylate to induce clinical response in FIP1L1-PDGFRalpha-negative hypereosinophilic syndrome［J］.Leuk Res，2009，33(8)：1127-1129.

［22］Jain N，Cortes J，Quintás-Cardama A，et al.Imatinib has limited therapeutic activity for hypereosinophilic syndrome patients with unknown or negative PDGFRalpha mutation status［J］.Leuk Res，2009，33(6)：837-839.

［23］Busse WW，Ring J，Huss-Marp J，et al.A review of treatment with mepolizumab，an anti-IL-5 mAb，in hypereosinophilic syndromes and asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2010，125(4)：803-813.

［24］Klion AD，Law MA，Riemenschneider W，et al.Familial eosinophilia：a benign disorder［J］.Blood，2004，103(11)：4050-4055.

［25］Zuo L，Rothenberg ME.Gastrointestinal eosinophilia［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2007，27(3)：443-455.

Therapeutic Progress of Hypereosinophilic Syndrome

LI Kui，HAO Jin.(Department of Dermatology，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing400010，China)

As a group of idiopathic diseases of unknown origin，hypereosinophilic syndrome(HES)is characterized by eosinophilia in bone marrow，peripheral blood and tissue usually with multiple-organ involvement.With the the progress of research of HES pathogenesis，more and more varieties were defined.Clear pathogenesis of HES such as FIP1L1-PDGFRA fusion gene positive HES has a special efficient drug-imatinib，and the rest with unclear pathogenesis are mainly treated with glucocorticoid.Meanwhile，new biological agents such as mepolizumab and alemtuzumab have also shown a promising prospect.

Hypereosinophilic syndrome;Pathogenesis;Therapy

R751

A

1006-2084(2012)15-2459-03

2011-12-29

2012-04-23 编辑：伊姗