抵抗素与心血管疾病的研究进展

林秀乐(综述)，金 红(审校)

(1.汕头大学医学院，广东汕头 515041;2.汕头大学医学院第一附属医院心内科，广东汕头 515041)

目前对代谢综合征的定义尚无统一标准，主要包括腹型肥胖、高血压、胰岛素抵抗和血脂代谢障碍，是一系列致心血管疾病的高危因素。抵抗素的发现已有十余年的历史，最初抵抗素因具有胰岛素抵抗的作用而被命名为抵抗素［1］。随着对抵抗素研究的深入研究发现，它参与多种疾病的发生、发展，在急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化、血栓性疾病等心血管疾病患者中血抵抗素的浓度明显升高［2-5］。因此，对抵抗素的研究将可能揭示心血管疾病新的发病机制，为心血管疾病的防治提供新的理论依据和思路。

1 抵抗素的结构特点及生理特点

抵抗素是由脂肪细胞和单核细胞等分泌的一种脂肪细胞因子。2001年，Steppan等［1］在研究抗糖尿病新药噻唑烷二酮的作用机制时发现的一种脂源性激素，属于抵抗素样分子/炎症区域发现的分子分泌蛋白家族，它富含半胱氨酸和丝氨酸，主要由RSTN基因编码产生，因其具有胰岛素抵抗的作用而被命名为抵抗素。人抵抗素表达基因位于第19号染色体上，包括4个外显子和3个内含子，第一个外显子为非翻译区，其mRNA全长476个碱基，编码区由326个碱基组成，编码108个氨基酸残基组成的相对分子质量为12.5×103的抵抗素蛋白［6］。正常人血清中抵抗素水平为 7～22 μg/L［7］。目前研究认为人抵抗素与鼠抵抗素作用不完全相同，在人体内具有促炎症作用，可能是连接炎症与血栓形成的重要介质［8-9］。迄今为止，抵抗素在心血管系统中病理生理作用的机制有待解决，值得深入研究。

抵抗素这种新发现的脂肪细胞因子因其复杂的生理功能与多种疾病密切相关而日益受到关注。抵抗素的生物学作用被认为可能促进2型糖尿病、肥胖、脂质代谢紊乱的发展。同时，抵抗素也被认为能促进心血管疾病的发生、发展，是心血管疾病的独立危险因素［10-11］。

2 抵抗素与心血管疾病的相关性

心血管疾病，又称为循环系统疾病(包括心脏疾病、血管疾病、动脉粥样硬化等)。全球每年约有1/3的患者罹患心血管疾病，是一种严重危害全球人类健康的疾病。抵抗素被认为是肥胖与胰岛素抵抗的重要中间环节，同时高抵抗素水平还是冠心病、急性冠状动脉综合征的一个危险因素。急性心肌梗死患者抵抗素水平与肥胖明显呈正相关，并通过炎性反应促进合并症的发生。许多临床研究发现，血浆中抵抗素水平与心血管疾病的发生、发展及其预后密切相关。

Wang等［4］研究发现在急性冠状动脉综合征中血浆抵抗素水平明显高于对照组，血清中的抵抗素水平可作为急性冠状动脉综合征的重要危险因素。据一项大规模的流行病学调查显示，血浆中的抵抗素浓度与心肌梗死的发生呈正相关，它是心肌梗死的重要危险因素之一［12］。另一个调查也显示在不稳定型心绞痛患者中血浆的抵抗素水平明显高于稳定型心绞痛及对照组，血浆的抵抗素浓度与不稳定型心绞痛呈明显正相关［13］。抵抗素不但是急性冠状动脉综合征、心肌梗死的危险因素，也是原发性高血压发生、发展进程中的重要影响因素［14］。同时，原发性高血压患者的血清抵抗素水平与增厚的颈动脉内膜-中层厚度独立相关［15］。临床研究表明，在代谢综合征及脑梗死患者中抵抗素的水平与组织型纤溶酶原激活剂呈负相关，而与纤溶酶原激活物抑制剂1呈正相关［5］。这些研究都表明抵抗素在心血管疾病的发生、发展中起重要作用。有动物实验发现，在小鼠的缺血/再灌注心肌损伤模型中，若预先用抵抗素处理过的心脏则能减轻缺血对心肌损伤从而对心脏起保护作用。产生这种结果的原因可能在于鼠与人的种属不同，且抵抗素的作用时间较短。因此，抵抗素在心血管疾病的作用还有待进一步研究。

3 抵抗素引起心血管疾病的机制

3.1 内皮细胞功能紊乱 血管内皮细胞是覆盖在全身血管内膜的一层连续的扁平细胞群，具有生理屏障、内分泌、调控血管张力、调节血液流动及影响单核巨噬在内皮细胞上的黏附等功能。一氧化氮为内皮细胞分泌的重要血管舒张因子，在维持血管张力的恒定和调节血压的稳定性中起着重要作用，此外还能够抑制血小板聚集和黏附、抑制白细胞的黏附、调节平滑肌细胞增殖等作用［16］。目前有研究显示抵抗素可抑制内皮型一氧化氮合酶的活性，引起一氧化氮合成及分泌减少，致使内皮舒张功能受损，导致血管内皮功能障碍［17］。氧化应激是引起一氧化氮合成或活性下降的另一重要因素。有研究报道抵抗素可诱导氧化应激产物超氧阴离子的堆积［18］。超氧阴离子一方面抑制鸟苷酸环化酶活性和环磷鸟苷依赖性蛋白激酶的活性而影响平滑肌层的一氧化氮/环磷鸟苷信号途径，使内皮一氧化氮生成减少［19］;另一方面能与已生成的一氧化氮结合使之成为不具生物活性的超氧一氧化氮，其结果使内皮细胞依赖性血管舒张功能下降。目前有研究显示抵抗素能使内皮细胞内皮素1 mRNA表达增加，并释放大量内皮素1，这可能是抵抗素通过转录因子区位上调内皮素1启动基因的活动所致［20-21］。内皮素1是目前所知的由内皮细胞分泌的作用最强和效应最持久的内源性血管收缩因子，除能对血管进行调节外，还能促进平滑肌细胞的有丝分裂、刺激内皮细胞增殖等多种功能，参与多种疾病的病理生理过程。生理状况下一氧化氮与内皮素1处于动态平衡状态，使血管保持正常张力。内皮素1水平上升可导致血管异常收缩，引起内皮功能障碍，被认为在多种心血管疾病的发展中起重要作用。抵抗素还可通过激活核转录因子κB信号转导途径诱导肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素 12 等炎性因子的释放，引起内皮细胞炎性反应的发生，导致内皮功能障碍［22］;另一方面抵抗素可使血管内皮细胞黏附因子1和单核细胞趋化蛋白1合成及释放增多，还能使其过度表达细胞间黏附分子及原型长正五聚蛋白3［23］，这些黏附分子可激活炎性细胞，促使其黏附于血管内皮上并通过释放多种细胞毒性物质以及水解酶，加重炎性反应及内皮功能的紊乱。

3.2 炎症 目前研究已经表明，炎症在心血管疾病的发生、发展中发挥重要作用。抵抗素参与了动脉粥样硬化相关的炎症过程，而炎性因子又能显著增加抵抗素的表达。Kaser等［24］研究表明，TNF-α、白细胞介素6以及外源性脂多糖等炎性细胞因子均能明显增加抵抗素的表达，但其机制尚不明确。抵抗素的水平也与多个炎性因子呈正相关，如C反应蛋白、白细胞介素6、TNF-α及脂蛋白相关性磷脂酶A2［8］。同时，抵抗素本身也具有炎性因子的性质，抵抗素可激活核因子κB诱导TNF-α及白细胞介素12的释放，促进巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取［22，25］，吞噬了氧化低密度脂蛋白后的巨噬转化为泡沫细胞形成最早的粥样硬化病变脂质条纹，条纹继续发展成为粥样斑块，若斑块不稳定发生破裂血小板在局部激活聚集，进一步形成红色血栓。抵抗素与炎症的相互促进加重炎性反应，促进心血管疾病的发生、发展。

3.3 促进血管平滑肌增殖及迁移 血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)是构成血管壁组织结构及维持血管张力的主要细胞成分，其通过对外界刺激反应收缩或舒张血管控制血流量。VSMC在正常生理情况下不会增殖。在损伤或炎性刺激作用下，VSMC开始生长分裂。异常的VSMC增殖会导致血管壁的病理变化［26］。目前研究表明在血管内皮损伤及炎性刺激下可促进VSMC的增殖分化，实际上抵抗素被发现会以剂量依赖性的方式导致人类主动脉平滑肌细胞增殖，这种增殖是通过细胞外调节蛋白激酶和蛋白激酶B信号转导通路实现的［27］。抵抗素同样可以导致 VSMC 的迁移［21，28］。有研究发现同型半胱氨酸在脂肪组织中聚集，并且诱导抵抗素的表达［29］。最近，实验表明在脂肪细胞与VSMC共同培养的情况下，同型半胱氨酸导致的抵抗素分泌增加刺激了VSMC的迁移;拮抗抵抗素的siRNA显著减少了VSMA的迁移。VSMA的迁移可能是由抵抗素导致的细胞骨架变化与整合素α5β1活化引起的，这种变化与活化是通过黏着斑激酶和大鼠肉瘤病毒相关的C3肉毒素底物1信号转导通路实现的。由抵抗素导致的VSMC增殖与迁移为这种脂肪细胞因子与血管细胞的相互作用提供了进一步的证据，并且这可能代表了血管病理变化的一个重要因素。血管平滑肌的增殖及迁移使血管弹性下降，血压升高，心脏的输出功率增大，从而促进心肌重构。

4 结语

抵抗素的功能与内皮细胞损伤、炎性因子活化、血管平滑肌的增殖分化、胰岛素抵抗等密切相关，在心血管疾病的发生、发展中起着重要作用，是心血管疾病重要的独立危险因素。目前对于抵抗素的研究仍处于初级阶段，其作用尚无定论，也有学者得出与之相反的结论，因此需要进一步的研究，揭示抵抗素与心血管疾病的相关机制。

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