育龄期子宫肌瘤患者的治疗

刘 颖(综述)，马葆荣(审校)

(天津市中心妇产科医院妇产科，天津300100)

子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤，由平滑肌及结缔组织组成［1］。在大多数情况下不需要特殊治疗，只有在引起出血、出现压迫症状、影响生殖过程、有可能癌变倾向或足够大的情况下需要治疗。子宫肌瘤被认为是一种与性激素相关的良性妇科肿瘤，好发于性激素分泌活跃的性成熟期，青春期前很少发生，育龄期妇女最常见并有生长趋势，绝经后发生萎缩。子宫肌瘤常见于30～50岁妇女，每5位生育年龄妇女就有1位罹患此病［2］。由于初潮年龄及性成熟年龄提前，20～30岁年龄的年轻女性也会出现肌瘤现象［3］。近年来，育龄妇女结婚和生育年龄推后，使得一部分妇女在生育前就发现子宫肌瘤的问题。手术为目前子宫肌瘤的主要治疗方法，但随着对子宫肌瘤病因及发病机制的深入研究，以及患者对高质量生活的要求、微创技术的发展，保留子宫和生殖功能已成为治疗子宫肌瘤的研究热点。子宫肌瘤的治疗应根据患者年龄，生育要求，症状及肌瘤的部位、大小、数目多方面考虑。现就子宫肌瘤的治疗方法，尤其就有生育要求的子宫肌瘤患者的治疗方法进展综述如下。

1 子宫肌瘤的治疗方法

1.1 子宫动脉栓塞 子宫动脉栓塞是将微粒物质注入双侧子宫动脉，使子宫肌瘤发生缺血性改变，对子宫无持久损伤。常用的栓塞剂有聚乙烯醇颗粒、可吸收性明胶海绵包裹的三丙烯聚合物微粒。介入治疗具有安全、微创、并发症少，能在短期内控制肌瘤导致的月经量过多，可使瘤体缩小，缓解盆腔压迫和贫血症状，还能保留子宫和卵巢的正常生理功能，临床治疗效果良好。子宫动脉栓塞后常见的不良反应为栓塞后综合征，包括下腹痛、发热、恶心、呕吐等，可对症处理，2～3 d症状可消失。

子宫动脉栓塞的适应证是患子宫肌瘤有症状但不适合手术或不愿手术的妇女［4］。子宫动脉栓塞的绝对禁忌证:①严重的心、肺、肝、肾功能异常;②各种感染的急性期;③造影剂等过敏;④合并有妊娠、附件包块。其相对禁忌证包括凝血功能障碍、免疫缺陷、盆腔放疗史、希望生育的妇女、子宫脱垂者、正使用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)、黏膜下、带蒂肌瘤［5-7］。

1.2 药物治疗 子宫肌瘤的发生和生长是激素依赖性的，子宫肌瘤瘤体雌激素受体含量与子宫肌瘤的生长速度成正比，雌激素还可刺激子宫肌瘤的增生。这为子宫肌瘤的激素治疗提供依据。药物治疗的适应证:①有症状因其他原因暂不宜手术或不愿手术者［8］;②肌瘤不大但出血严重，已接近绝经者;③手术前为减少出血，提高血色素水平;④术前使肌瘤体积缩小，减少术中出血并缩短手术时间;⑤有生育要求;⑥近绝经者;⑦拟行经阴道子宫切除或行宫腔镜腹腔镜治疗者。药物治疗的方法有以下几种:

1.2.1 雌激素和孕激素治疗 雌激素和孕激素联合治疗或单纯孕激素治疗是子宫肌瘤合并不规则子宫出血的一线治疗［9］。虽然这些治疗可以使子宫内膜萎缩，但不能减少肌瘤体积。体外试验表明，雌激素和孕激素还可促进肌瘤生长，因此其用于症状性子宫肌瘤治疗时应谨慎［10］。

1.2.2 甾体激素合成抑制剂 促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH's)、GnRHa、芳香化酶抑制剂。GnRH's可有效下调垂体水平的促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasing hormone，GnRH)受体，从而大大减少卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)和卵巢激素水平，造成体内的低雌激素状态，最终导致闭经及子宫和肌瘤体积迅速缩小35%～65%，后者在治疗开始后3个月最显著。GnRH's也同时抑制芳香化酶P450，后者为肌瘤细胞内的雌激素合成酶，所以也对肌瘤缩小产生作用。GnRH's治疗的不良反应主要是由于治疗后的低雌激素状态，如潮热、抑郁、头痛、阴道干涩及骨质疏松等，雌孕激素的反向添加治疗虽然可缓解低雌激素症状，但也影响疗效。故GnRH's不适用于育龄妇女的长期治疗，适合围绝经妇女或围术期。应用GnRH's者术后6个月有更高的复发率。因此，有研究者认为，GnRH's术前应用的唯一适应证为子宫肌瘤合并贫血［11］。GnRHa可产生抑制促卵泡激素和黄体生成素分泌作用，降低雌二醇到绝经水平，藉以缓解症状并抑制肌瘤生长使其萎缩。GnRHa也可用于子宫肌瘤的治疗，通常是术前。其起效快，治疗和不良反应持续时间均短，垂体功能在治疗终止后短期内即恢复正常。治疗后3周，肌瘤体积可缩小25%～40%。芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑和依西美坦)产生的雌激素状态迅速，可在月经周期的任何时期开始治疗。这类药物对肌瘤和卵巢的雌激素分泌的作用有差异，因而可使肌瘤迅速萎缩而低雌激素的相关不良反应却不明显［12］。

1.2.3 米非司酮的治疗 米非司酮主要通过以下途径发挥抗瘤效应:①直接对抗孕酮活性或抑制孕酮受体基因表达;②抑制子宫肌瘤组织中上皮生长因子基因表达;③减少子宫动脉血流。米非司酮5～50 mg/d，可将肌瘤体积减少40%～50%，并造成闭经，最主要的不良反应包括潮热(与剂量无关)、肝酶升高和子宫内膜增生。子宫内膜活检，用药后未见癌前病变。因而在治疗子宫肌瘤方面米非司酮是一种安全有效的药物，目前在临床应用较普遍［13］。

1.2.4 雄激素的治疗 丹那唑和孕三烯酮是两种治疗子宫肌瘤的常用的雄激素类药物。丹那唑抑制垂体促性腺激素分泌及卵巢甾体激素产生，抑制子宫内膜生长，可有效减小肌瘤体积。孕三烯酮有抗雌激素和抗孕激素性质，和丹那唑一样，可有效诱导闭经和减小肌瘤体积。丹那唑和孕三烯酮不良反应包括体质量增加、脂溢性皮炎、粉刺、肌痛和关节痛，少见多毛、声嘶和性欲改变。

从以上可以看出，目前没有药物适合长期治疗，治疗时限有多长可影响生育功能也不明确。药物虽可缓解症状，缩小肌瘤体积，但一般不能使肌瘤消除或根治。停药后随着体内性激素水平的恢复，肌瘤有复发或再长大的可能。

1.3 期待治疗 适合于子宫大小＜12周妊娠、无伴随症状，无并发症者。对于绝经期和围绝经期患者可适当放宽指征。对于随访患者每3～6个月复查1次，予以临床及B超检查，随诊期注意子宫是否增大，肌瘤生长缓慢者可将随访期延长至6～12个月。肌瘤增大明显或出现伴随症状者，可考虑行进一步治疗。

1.4 手术治疗 方法有开腹手术、阴式手术、腹腔镜手术、宫腔镜手术。子宫肌瘤手术指征有以下几种:单个子宫肌瘤直径≥5 cm、子宫增大如孕10周以上、临床症状明显、特殊部位子宫肌瘤、影响受孕、导致不孕或流产、肌瘤增大明显，或直径增长＞1 cm/年、怀疑恶变者。

单纯剔除肌瘤，保留子宫的意义有以下几个方面:①子宫除具有孕育胚胎和周期性月经的功能外，还参与免疫和内分泌的调节。②卵巢血液供应的50%～70%来自子宫动脉。离断子宫动脉使卵巢的血供减少一半，卵巢的功能及寿命将受到很大影响。卵巢的内分泌功能除维持女性功能外，它在预防冠心病和骨质疏松症等方面也起着非常重要的作用。③局部解剖形态未变，可以维持正常的盆底功能和性生活质量［2］。所以与全子宫切除相比，子宫肌瘤剔除术具有维持子宫生理功能，保持盆底解剖结构的完整性，对下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴的影响最小的优点，特别是对那些不愿切除子宫的患者具有良好的心理效应。但是术后有高复发率的问题，子宫肌瘤剔除术手术虽然在短期内有效，长期效果常不能令人满意。

1.4.1 宫腔镜子宫肌瘤剔除术的适应证 黏膜下子宫肌瘤单个或多个、瘤体直径应＜5 cm、子宫小于妊娠9周、年轻未婚或强烈要求保留子宫的患者、子宫肌瘤可能是不育症的病因之一、不宜进行经腹切除子宫者。腹腔镜子宫肌瘤剔除术主要适合有症状的肌瘤，单发或多发的浆膜下肌瘤，瘤体最大直径≤10 cm，带蒂肌瘤最为适宜;单发或多发肌壁间肌瘤，瘤体直径最小≥4 cm，最大≤10 cm;多发性肌瘤≤10个;术前已除外肌瘤恶变可能［14-15］。

1.4.2 阴式手术适应证 已婚患者阴道较松弛利于手术操作、子宫活动、子宫体积小于妊娠14周、浆膜下(或)肌壁间子宫肌瘤、宫颈肌瘤经阴道可触及者［16-17］。阴式手术也有其禁忌证:子宫活动差、有盆腔粘连征象、子宫体积大于妊娠14周或B超提示最大肌瘤直径超过10 cm、宫颈肌瘤瘤体较大占满阴道者应慎重。

2 育龄期子宫肌瘤患者的处理

生育前就发现子宫肌瘤的问题，小的和无症状的肌瘤可以先观察，不必处理［18］。但对于比较大的肌瘤和有临床症状的肌瘤应在怀孕前给予处理。因为子宫肌瘤患者怀孕后，对妊娠、分娩均有不利影响。较大肌壁间肌瘤由于机械性阻碍或宫腔畸形也易流产，妊娠期肌瘤迅速增大可发生红色变，出现剧烈腹痛和恶心、呕吐、发热、白细胞升高［19-20］。如保守治疗无效，可能需手术治疗。妊娠期肌瘤水肿、充血、变软，以至界线不清，难以挖除干净。孕期子宫血运丰富、充血，行壁间肌瘤挖出有可能引起不可控制的出血，或子宫壁的伤口在晚期破裂，故应在怀孕前解决子宫肌瘤的问题。黏膜下或肌壁间子宫肌瘤使宫腔变形者会影响种植和妊娠率［21-23］。宫腔未变形的子宫肌瘤患者妊娠率与正常人群类似(34%vs 40%)，而宫腔变形者妊娠率大大降低(9%)。多发子宫肌瘤的自然流产率比正常人群和单发子宫肌瘤者高(24%vs 8%)。

对有生育要求患者决策过程中要尽可能选择对生殖过程影响最小的治疗方式，一般情况下肌瘤剔除术是能满足生育要求的，但是对比较巨大的壁间和黏膜下子宫肌瘤行剔除术有可能破坏子宫的正常解剖结构，进而影响生殖过程，对这样的患者采取介入治疗或者先药物治疗缩小肌瘤后再手术，可能是很好的治疗方式［24-25］。

年龄＜30岁、浆膜下或肌壁间肌瘤向浆膜突出、不影响宫腔形态、无伴随症状、生长缓慢者，可随访。年轻尚不急于妊娠，卵巢功能良好，但有月经量多、痛经，子宫增大＜12周可先考虑药物治疗，使肌瘤缩小改善症状。手术治疗有肌瘤剔除术，术后建议避孕1年;黏膜下肌瘤宫腔无损者避孕4～6个月后考虑妊娠。妊娠后加强管理，警惕孕中、晚期子宫破裂，放宽剖宫产指征。

综上所述，子宫肌瘤是妇产科常见病，医师在对子宫肌瘤患者治疗的过程有许多细节值得推敲。目前对子宫肌瘤的治疗已逐渐向微创、无创的方向发展，可供选择的方法也趋于多样化。对于新技术和新方法的使用应注意适应证和禁忌证的掌握，切忌盲从。尤其对于有生育要求的子宫肌瘤患者，更应该慎重处理，对于肌瘤＞5 cm、有症状或因肌瘤导致不孕者应行肌瘤剔除，而且选择对生殖过程影响最小的治疗方式。

［1］Myers ER，Barber MD，Gustilo-Ashby T，etal.Managementof uterine leiomyomata:what do we really know?［J］.Obstet Gynecol，2002，100(1):8-17.

［2］关铮.子宫肌瘤治疗策略［J］.医学与哲学，2008，29(9):7-10.

［3］谭蕾，孟炜.子宫肌瘤发病的易感因素［J］.癌变·畸变·突变，2004，17(2):125-126.

［4］Fiscella K，Eisinger SH，Meldrum S，etal.Effect ofmifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size:a randomized controlled trial［J］.Obstet Gynecol，2006，108(6):1381-1387.

［5］Ichmura T，Kawamura N，Ito F，etal.Correlation between the growth of uterine leiomyomata and estrogen and progesterone receptor content in needle biopsy specimens［J］.Fertilsteril，1998，70(5):967-971.

［6］Chabbert-Buffet N.GnRH antagonists［J］.Clin Obstet Gynecol，2003，46(2):254-264.

［7］Marshburn PB，MatthewsML，Hurst BS.Uterine artery embolization as a treatment option for uterinemyomas［J］.Obstet Gynecol Clin N Am，2006，33(1):125-144.

［8］Zullo F，Pellicano M，Di Carlo C，etal.Ultrasonographic prediction of the efficacy of GnRH agonist therapy before laparoscopic myomectomy［J］.JAm Assoc Laparosc，1998，5(4):361-366.

［9］李根凤.米非司酮治疗子宫肌瘤100例观察［J］.江西医药，2008，43(7):692-693.

［10］廖爱华.米非司酮的作用机理及临床应用［J］.实用妇产科杂志，1994，10(1):15.

［11］金滢.子宫肌瘤治疗中的若干问题［J］.中国医刊，2008，43(7):11-14.

［12］Engman M，Granberg S，Williams AR，etal.Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma.A prospective randomized placebo controlled trial［J］.Hum Reprod，2009.

［13］张祖威.子宫肌瘤的治疗新进展［J］.中山大学学报，2009，30(6):212-215.

［14］邓文忠，陶桂娥，谢淑蓉，等.指助法在腹腔镜子宫肌瘤剔除术中的应用［J］.中国妇幼保健，2008，23(7):1020-1021.

［15］蓝爱琴，王丹霞，谭玉珠，等.电视腹腔镜子宫肌瘤剔除术32例临床分析［J］.微创医学，2007，2(2):146-147.

［16］王慈英.子宫肌瘤剔除术3种术式的临床比较［J］.实用临床医学，2008，9(2):73-74.

［17］王世阆.子宫肌瘤与子宫腺肌症［M］.北京:人民军医出版社，2008:59.

［18］Hovsepian DM，Siskin GP，Bonn J，etal.Quality improvement guidelines foruterine artery embolization for symptomatic leiomyomata［J］.JVasc Interv Radiol，2004，15(6):535-541.

［19］Goldberg J，Pereira L.Pregnancy outcomes following treatment for fibroids:uterine fibroid embolization versus laparoscopicmyomectomy［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2006，18(4):402-406.

［20］Edwards RD，Moss JG，Lumsden MA，etal.Uterine-artery embolization versus surgery for symptomatic uterine fibroids［J］.N Engl J Med，2007，356(4):360-370.

［21］Filicori M，Hall DA，Loughlin JS，etal.A conservative approach to themanagementof uterine leiomyoma:pituitary desensitization by a luteinizing hormonereleasing hormone analogue［J］.Am JObestet Gynecol，1983，147(6):726-727.

［22］Rackow BW，Arici A.Options for medical treatment of myomas［J］.Obstet Gynecol Clin North Am，2006，33(1):97-113.

［23］Parker WH.Laparoscopicmyomectomy and bdominalmyomectomy［J］.Clin Obstet Gynecol，2006，49(4):789-797.

［24］Evans P，Brunsell S.Uterine fibroid tumors:diagnosis and treatment［J］.Am Fam Physician，2007，75(10):1503-1508.

［25］Wang CJ，Lee CL，Yuen LT，etal.Oxytocin infusion in laparoscopicmyomectomymay decrease operative blood loss［J］.JMinim Invasive Gynecol，2007，14(2):184-188.