Fibroscan对慢性乙型肝炎肝纤维化诊断的临床应用进展

王 荔(综述)，李明星(审校)

(泸州医学院附属医院超声诊断科，四川泸州646100)

肝纤维化是包括慢性乙型肝炎在内的多种不同肝损伤向肝硬化发展的必经阶段，是肝脏纤维结缔组织过度沉积，以及细胞外基质合成和降解不平衡的结果。现在的研究已经明确认识到，肝纤维化是一个动态过程，且在很大程度上是可以逆转的［1］。因此，肝纤维化的早期诊断和分期对于防止肝硬化和终末期肝损害有着极其重要的作用。现对Fibroscan在乙型病毒性肝炎肝脏纤维化诊断中的临床应用研究进展进行综述。

1 Fibroscan的工作原理及方法

Fibroscan以超声为基础，利用切变弹性探测仪测定肝脏硬度值(liver stiffness measurement，LSM)来判断肝纤维化和肝硬化分级。它由3个关键部分组成:能产生超声波并作为超声波接收器的换能器;位于换能器上发出低频振动波的振动器;用于记录和分析数据的软件程序。工作时，振动器发出的低频、低振幅振动通过超声换能器探头换能，产生弹性剪切波，并向肝组织中传播。同时脉冲-回波超声捕获装置跟踪剪切波并测定其传播速度，而剪切波的速度与肝脏硬度直接相关，组织硬度越大，传播速度越快。系统软件程序会自动分析测定结果，成功测定10次后，取中位数即为最后测定值，以千帕(kPa)表示［2］。Fibroscan的取样容积约 4 mL，为肝活检的100倍。根据人群的不同，有3种不同频率的探头可供选择，用于儿童的5 MHz高频探头，检测深度为皮下15～55 mm;用于成年人的3.5 MHz标准探头，检测深度为皮下25～65 mm;以及用于肥胖患者的2.5 MHz探头，检测深度为皮下35～75 mm。

Fibroscan是一种无创、无痛苦、快速、简便、客观定量的肝纤维化检测方法，其具体操作方法如下:患者仰卧，右手置于头后，将换能器的探头涂耦合剂后放置于患者肝脏右叶投影部位的肋间隙皮肤上，操作者通过实时超声影像，确定选取至少6 cm厚的无大血管肝组织区域后即可开始检测。

2 Fibroscan诊断乙型肝炎肝纤维化的参考值

近年来，针对Fibroscan诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的参考值的研究逐渐增多，但仍未确定统一的分期诊断标准。Marcellin等［3］的多中心研究对173例欧洲慢性乙型肝炎患者进行肝活检和瞬时肝弹性测定，结果发现，LSM和Metavir(r=0.65)及Ishak纤维化分期(r=0.65)显著相关，ROC曲线下面积在F≥2 时为 0.81(95%CI为 0.73～0.86)，F≥3 时为0.93(95%CI为0.88～0.96)，F=4 时为0.93(95%CI为0.82～0.98)。敏感性与特异性之和取最大值时，F≥2和F=4的LSM值分别是7.2 kPa和11.0 kPa，当取准确率最大值时，两者分别为7.2 kPa和18.2 kPa。类似的结果也可在其他研究中看到［4-5］。

我国学者Zhu等［6］也对175例慢性乙型肝炎患者LSM的cutoff值进行了研究，认为诊断显著肝纤维化(METAVIR分期≥F2)和肝硬化(F4)的最适cutoff值分别为7.9 kPa 和13.8 kPa，此时，两者的受试者工作特征曲线下面积(AUROC)可分别达到0.95(95%CI为 0.91～0.98)和 0.98(95%CI为 0.96～0.99)。

目前我国研究者正在进行Fibroscan诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的多中心临床试验，相信届时可以确立一个适用于我国的诊断参考值。

3 Fibroscan检测的局限性和影响因素

3.1 多次检测结果的四分位数间距/中位数比值(IQR/M)Fibroscan的最终测定值是取10次成功测量值的中位数，多次检测结果的四分位数间距(interquartile range，IQR)是确定测定值有效性的一个重要参数，反映了有效测定值的一致性，不能超过中位数的30%。Lucidarme等［7］通过研究254例慢性丙型病毒性肝炎患者发现，Fibroscan检测的不一致性与多次检测结果的四分位数间距/中位数比值(IQR/M)以及纤维化分级(F0～F2对F3～F4)有关，IQR/M的显著意义截断值为0.21。而来自韩国的Kim等［8］对156例慢性乙型肝炎患者的研究发现，有28例(18%)患者的Fibroscan检测值与肝活检结果出现明显的不一致，然而这28例患者与另外的128例患者的IQR/M值无明显差异。对亚洲HBV患者而言，IQR/M能否提高Fibroscan对肝纤维化的诊断准确率还有待进一步扩大样本的研究以确认。

3.2 转氨酶 Wong等［9］对453例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者进行了瞬时弹性成像检测(transient elastography，TE)，分析结果发现年龄和谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)水平是影响检测结果的独立因素。GPT水平高于0.5倍正常上线值(0.5×ULN)的患者更倾向于获得较高的肝纤维化分级。

Chan等［10］为分析LSM是否受GPT影响，将213例慢性乙型肝炎患者按其GPT水平不同分为三组:GPT＜1×ULN;1×ULN≤GPT≤2×ULN;GPT≥2×ULN。分析了曲线下面积(AUC)及Fibroscan诊断准确率。结果发现对于肝硬化的诊断，Fibroscan的准确率不受GPT水平影响，而对于显著肝纤维化的诊断，GPT≥2×ULN组的准确率明显低于1×ULN≤GPT≤2×ULN组。

3.3 血清总胆红素 Millonig等［11］对15例肝外梗阻性黄疸患者进行了研究，分别于经内镜逆行胰胆管造影前和引流术后第3～12天内行TE检查，结果发现其中13例患者LSM较介入术前下降，其中10例下降明显。有3例患者的LSM达到了肝硬化水平(平均15.2 kPa)，在引流术后，随着血清胆红素水平下降 47.9～167.6 μmol/L，LSM 也显著下降(平均7.1 kPa)。对于这13例患者，LSM的下降与血清胆红素水平的下降高度相关，平均每17 100 μmol/L的血清胆红素下降，LSM 就会下降(1.20±0.56)kPa。另外2例成功施行引流术，但LSM未下降的患者分别被诊断为肝硬化和肿瘤多发肝转移。LSM与血清胆红素水平的相关性也被改研究组的动物实验所证实。

Liang等［12］观察了89例慢性乙型肝炎急性发作期患者，住院治疗期间每7～10天行Fibroscan和肝功能检查，出院后每1～3个月随访并行同样的检查，结果发现LSM与GPT水平及血清胆红素水平呈正相关，有GPT或胆红素水平正常化的患者，LSM平均下降水平较无变化的患者有显著差异。

此外，性别、体质量指数［13］、代谢综合征［8］等也被广泛认为会影响LSM，从而降低诊断准确率。有部分学者研究发现乙型肝炎病毒DNA水平［14］、乙型肝炎病毒基因型［15］等也会对LSM产生影响，但是否为独立影响因素，尚需更多研究的证实。

4 联合应用肝纤维化无创性诊断方法

鉴于上述诸多影响因素，研究者们尝试着将其与其他无创性肝纤维化诊断方法，尤其是各种血清学指标相结合，以提高Fibroscan的准确率。Boursier等［16］研究了729例丙型病毒性肝炎患者，应用联合了Fibro Meter和Fibroscan的新指标，并建立了新的纤维化分期标准(CSF/SF分期标准)，由此将诊断准确率提高到了85.8%，显著地高于Fibro Meter，Fibroscan和 Fibrotest。

对于乙型肝炎患者，Lee等［17］利用血清结合珠蛋白、载脂蛋白A1、α2巨球蛋白水平及TE建立了一种HALF指标，用于慢性乙型肝炎显著肝纤维化患者的诊断，将诊断准确率提高到91.5%，明显高于单独使用 TE(87.7%，)，并是大约一半(47.1%)的患者免于肝活检。Wong等［18］对慢性乙型肝炎患者联合应用Fibroscan和Forns指标，用以诊断进展期肝纤维化(METAVIR分期≥F3)，结果证实联合应用可提高对乙型肝炎患者进展期肝纤维化的诊断准确率。

Fibroscan联合血清学指标可以提高慢性乙型肝炎患者F2、F3期肝纤维化的诊断准确率，是未来研究的趋势，但由于现有的肝纤维化血清学诊断指标众多，如何选择合适的指标与Fibroscan取长补短，还有待进一步的研究。

5 展望

Fibroscan的无创、良好的重现性和目前所证明的重要价值让人们看到了该技术的良好前景。但对乙型肝炎肝纤维化程度诊断的研究还需大量的临床数据，以确立一个统一的分期标准，也需要明确不同人群不同情况，如胆汁淤积、门静脉高压、代谢状态等对分期标准的影响。人们还需探寻Fibroscan与血清学等其他指标的联合应用，筛选最佳的组合，提高对纤维化分期的诊断准确率。

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