呼吸道病毒感染与儿童喘息性疾病的关系

王 婷(综述)，李昌崇(审校)

(温州医学院育英儿童医院呼吸内科，浙江温州325027)

婴幼儿的第一次喘息，通常以“毛细支气管炎”起病，这已成为婴幼儿第1年住院的首要原因。除毛细支气管炎外，病毒感染与儿童哮喘的发生、发展也密切相关，大约80%的儿童哮喘急性发作是由呼吸道病毒感染诱发的［1］。引起婴幼儿喘息的呼吸道病毒种类很多，包括常见的呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)以及近年来新发现的人偏肺病毒(human metaenumovirus，hMPV)、博卡病毒(human bocavirus，HBoV)等。

1 引起儿童喘息的病毒病原

1.1 呼吸道合胞病毒

1.1.1 病原学 RSV属于副黏病毒科，肺病毒属，由1956年Chanock等分离出，是一种无极性有包膜的单股负链RNA病毒。其编码10个蛋白，其中二个跨膜蛋白:介导吸附的G蛋白和介导胞膜融合及穿入的F蛋白，是病毒的主要保护性抗原蛋白。RSV只有1个血清型，但可分为A、B二个亚型，在季节性流行中可同时传播。

1.1.2 流行病学 RSV 感染高峰年龄在2～6个月，流行具有明显的季节性，在温带地区每年11月到次年4月为流行高峰期，而在一些热带地区则通常发生在雨水较多的季节。从20世纪80年代至今，毛细支气管炎患儿住院比例呈持续增高趋势，而此类患儿中RSV感染率可高达70%。

1.2 鼻病毒

1.2.1 病原学 HRV属于小RNA病毒科，1956年pelon用组织培养方法分离出第1株HRV至今，已发现有120个血清型，是人类病毒中血清型最多的病毒，血清型的复杂与VP1基因序列有关。2004年起，纽约、昆士兰、香港等地陆续发现了新的RV基因型，与已知的A型和B型分属不同基因进化簇，被归为新亚型:HRV-C［2］，并认为这种“C”型 HRV 与儿童下呼吸道感染关系更为密切。

1.2.2 流行病学 HRV感染全年均可发生，春秋季高发，人普遍易感，儿童相对于成年人来说，有更高的HRV-A、HRV-C感染率［3］。HRV与婴幼儿喘息亦有着密切联系，有研究显示，病毒感染引起的婴幼儿喘息中鼻病毒约占40%，其在2～3岁婴幼儿喘息中较RSV发挥更为突出的作用［4］。

1.3 偏肺病毒

1.3.1 病原学 2001年荷兰学者Van Den Hoogen等［5］从呼吸道感染的儿童中分离出新副黏科病毒——hMPV。hMPV为单链负链RNA，包括8个编码基因，编码9种蛋白质，主要的免疫原性蛋白为融合糖蛋白F。hMPV通过基因蛋白调节膜融合方式感染人细胞，其有A、B两个基因型和 A1、A2、B1、B2四个亚型，人群对两种基因型无交叉免疫力。据各国的菌株分离情况统计，A型感染占优势(约为69%)。

1.3.2 流行病学 hMPV感染有明显的季节性，多为冬春季节(每年12月至次年4月)，与RSV分布相似，特别是12月至1月，是病毒流行和检出的高峰期，然而不同地区尚有差别。加拿大一项为期8年的回顾性研究中，37例hMPV感染的发病时间均在每年10月至次年5月［6］;我国台湾 Chan等［7］报道，台湾北部的hMPV流行季节主要在春季和夏初之间。

1.4 博卡病毒

1.4.1 病原学 HBoV是由2005年瑞典学者 Allander等［8］从下呼吸道感染患儿的呼吸道分泌物中首次发现了一种新的人类细小病毒，HBoV为单链线状DNA病毒，基因全长5.2～5.3 kb，有2个主要开放读码框架和1个次要开放读码框架。2个主要开放读码框架分别编码2个非结构蛋白(NS1和NP1)和2个核衣壳蛋白(VP1和VP2)。NS1最早被转录、翻译，能够启动病毒DNA的复制;VP1、VP2有一个共同保守结构区，是病毒衣壳的重要结构蛋白;NP1的功能尚不清楚。

1.4.2 流行病学 我国广州地区报道［9］，HBoV 感染的季节分布偏向夏、秋及晚春。HBoV与儿童下呼吸道感染相关，患病的高峰年龄在6个月至3岁，男性检出率高于女性。

2 病毒感染与增加儿童哮喘发病风险的关系

2.1 RSV感染与哮喘发病风险的关系 RSV感染与哮喘发病的关系一直备受关注，Sigurs等［10-11］应用病例对照研究，观察RSV感染的毛细支气管炎婴幼儿其后哮喘发生的风险。研究发现RSV感染后反复喘息发生率为68%，约30%患儿在7.5岁时被诊断为哮喘，发病率显著高于对照组(3%)［10］，且到13岁时其哮喘发病的高风险依旧存在［11］。Wu等［12］亦报道，RSV流行高峰前120 d出生的孩子在4～5.5岁时因下呼吸道疾病和哮喘而需住院治疗的风险会显著增高。此类研究表明，RSV感染能导致反复喘息和哮喘，是哮喘发病重要而独立的危险因素。另一项纵向人群队列研究［13］发现，6岁前，RSV感染引起的偶发喘息的概率是无下呼吸道感染者的3.2倍，而发生反复喘息的概率则是其4.3倍，但RSV感染引起的喘息发作会随着年龄的增长而逐渐减少，到13岁时已无明显区别，且不引起变态反应，也不是形成过敏性哮喘的危险因素。一些相关研究［14-15］亦得出同样结论。这些数据表明，虽然RSV感染增加儿童早期反复喘息和哮喘发生的风险，但基因、环境等因素也随着时间修饰着哮喘的表型，所以RSV感染只能作为以后反复喘息或持续哮喘发作的原因之一［16］。

2.2 HRV感染与哮喘发病风险的关系 澳大利亚的一项高危出生队列研究［17］发现，婴幼儿第1年HRV感染引起喘息性疾病与其5岁时哮喘发生的风险呈正相关。Kotaniemi等［18］报道2岁内因HRV感染喘息住院的婴幼儿与其他病毒感染(如RSV)相比，其发生哮喘的风险高出4倍。亦有研究［19］发现，HRV流行月份患病的毛细支气管炎患儿较RSV流行月份发生的毛细支气管炎患儿相比，其早期哮喘的发生概率增加约25%。这些数据表明，HRV感染后发生儿童哮喘的风险比RSV感染更高。哮喘急性发作的儿童中80%～85%呼吸道内可以检出病毒，其中大部分为HRV。2001年在加拿大一个城市的全部哮喘患儿中进行的一项调查显示，62%有病毒性呼吸道感染，其中2/3是HRV感染［20］。国内有研究发现，在3岁以上哮喘急性发作的儿童中HRV检出率也高达51.96%［21］，表明鼻病毒与儿童哮喘的发生关系密切。

2.3 hMPV与哮喘发病风险的关系 近年来，西班牙的 Garcia-Garcia等［22］提出，hMPV 是引起哮喘发作的一个诱因。我国香港从哮喘急性发作的患者分泌物中检出hMPV的感染率占18.8%［23］。随后新加坡的Ong等［24］报道，在60例哮喘发作患儿中8例(13.3%)hMPV检测阳性，提示hMPV感染可诱发哮喘急性发作。

2.4 HBoV 与哮喘发病风险的关系 Kesebir等［25］在22例HBoV检测阳性的患儿中发现约50%出现喘息症状。Allander等［26］检测3岁以下因急性喘息住院患儿鼻咽部分泌物，发现HBov作为单一病原感染率约占5%。国内邓昱等［27］、赵林清等［28］也均在哮喘患儿分泌物中检出HBoV，提示HBoV是哮喘患儿下呼吸道感染中一种重要的新型病原体。

3 病毒感染与过敏在哮喘发病中的相互作用

大量的研究表明，病毒感染与过敏在哮喘发病中发挥着双向作用。下呼吸道病毒感染可增加机体对抗原的敏感性，而过敏状态又可增加下呼吸道对病毒感染的炎性反应，当个体同时暴露于过敏原与病毒时可出现两者的协同作用［29］。病毒感染可以潜在损伤呼吸道上皮的屏障功能，主要由于呼吸道壁对气源性致敏原吸收增加及随后的炎性反应所致。特异质者，早期3次以上伴发热的支气管炎容易发生哮喘(OR为29.09)，≤1岁伴喘息的反复下呼吸道感染患儿这种联系更为突出(OR 为43.26)［30］。Siegle等［31］通过建立婴儿期肺炎病毒感染小鼠模型，第一次为早期病毒感染和过敏原长期慢性刺激的相互作用与哮喘表型发展间的关系提供了直接的实验室证据。该研究发现，在肺炎病毒感染后且长期接触变态原的小鼠中，出现了哮喘的主要变化——嗜酸粒细胞募集与Th2细胞分化增加。另有文献报道，2岁前因喘息住院患儿，在6岁时发展为哮喘的危险因素依次为血液中嗜酸粒细胞、特应性皮炎、血清IgE升高、早期喘息出现以及早期SPT阳性，喘息时RSV检查阳性作用很小［32］，提示儿童哮喘发生的决定因素仍然是其特应性表现，但病毒感染在某些情况下可加重变态反应。

4 小结

呼吸道病毒感染是儿童早期哮喘发生过程中重要的危险因子，RSV感染与婴幼儿喘息性疾病具有普遍相关性，而RV感染则在2～3岁后儿童喘息性疾病中发挥更为重要的作用。一些新发现的病毒，如人博卡病毒、偏肺病毒也均能诱发儿童哮喘急性发作。有临床表现的特异质及一些特殊的病毒感染都是哮喘发生的强预测因子，呼吸道病毒感染与儿童喘息性疾病的关系仍将是今后一段时期内的研究热点，临床工作者需进一步深入研究以便为儿童喘息性疾病的预防提供新的方法。

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