铁离子对大脑毒性的研究进展

徐 金(综述)，刘绍明(审校)

(1.石河子大学，新疆石河子832000;2.兰州军区乌鲁木齐总医院神经外科，乌鲁木齐830000)

铁离子在脑的发育、代谢和功能活动中具有重要作用，参与脑内许多重要的生理生化过程，是DNA复制、细胞循环的必需物质，在许多重要的生物途径中，铁作为一个辅因子对正常细胞的功能及调控起重要作用，包括脑内ATP、DNA及多重的单胺类神经递质的合成。既往单纯认为铁离子对人体有益，目前认识到脑组织铁离子过量却具有神经毒性作用，当铁在脑内过度出现时，铁的自由基产物可引起严重的脑内氧化损伤。因此，深入了解铁离子在脑组织中的贮存、代谢过程对病理、生理作用具有重要意义。

1 脑组织中铁离子的分布与储存

铁离子广泛存在于脑组织各部位，从细胞分布上看，大脑1/3～3/4的铁储存于胶质细胞，其中以少突胶质细胞浓度最高。脑组织中的铁多与蛋白结合，以铁蛋白的形式稳定存在，铁主要存在于携带氧的血红素蛋白内，从而形成血红蛋白。因此，人体中至少75%的铁在红细胞内形成“铁血红素”。“非铁血红素”在血浆中与蛋白结合，特别是铁蛋白、转铁蛋白及铁的储藏蛋白［1］。

铁蛋白是由H链和L链两个亚基构成的杂聚物。H链铁蛋白包含有一个将亚铁形式转换为高价铁形式用于结合和储藏铁的亚铁氧化酶中心。L链铁蛋白与铁的矿化作用及储藏有关，但铁蛋白是否可在脑内合成和分泌还不是很清楚。含铁血黄素以不溶解的形式储藏铁，在细胞内含铁血黄素结合铁的总数远远超过铁蛋白结合铁的总数［2］。

2 脑内铁的转运及调节

经典铁离子摄取途径是铁与转铁蛋白复合物通过受体介导的内摄作用，随着转铁蛋白通过受体介导的内摄作用与二价铁互相结合［3］。铁在参与氧化反应减少过程的代谢中，转运铁蛋白的普遍特性是提供二价亚铁离子和三价高价铁离子状态之间的转变作用［4］。在胞内酸性条件下(pH5.5)可引起二价铁转运蛋白的结构变化，释放高价铁。

有关转运铁蛋白的研究中，非转铁蛋白结合铁在低浓度的血清转铁蛋白下能够容易地穿越血-脑脊液屏障，说明其他蛋白的潜在出现都可帮助铁穿过血-脑脊液屏障。进入脑内的铁紧接着通过与脑内转铁蛋白快速结合，而在脑脊液中铁的结合能力非常低。在正常条件下，血浆内转铁蛋白的饱和度只有30%。但在铁超载条件下，如血色素沉着病中转铁蛋白的饱和度可增高。血浆中铁的浓度＞42 mmol/L可产生明显的毒性作用，并可使转铁蛋白的饱和度达到最大［5］。

3 铁超载与铁毒性

3.1 铁毒性的机制 通常细胞内的铁大多数被铁转运机制所调节，体内大多数细胞有能力通过细胞分裂来减少铁的含量，它们严格地依靠铁的稳态机制从而阻止铁所导致的氧化性应激反应［6］。尽管铁在脑中有着很严格的调节机制，但随着铁沉积的加重，也会并发铁蛋白的增加。脑内铁在结合成为铁蛋白后，剩余铁的沉积仍可导致神经元的损伤。铁毒性作用主要基于芬顿化学作用:铁与活性氧中间物的反应，包括过氧化氢、超氧阴离子，从而产生高反应的自由基，如羟自由基。

通过在对大鼠FeCl3致痫模型的研究中发现，红细胞裂解为血红素和铁，FeCl3产生癫痫的作用是由于自由基的产生导致细胞的死亡，从而影响突触的传递。脑细胞相对拥有较低的抗氧化剂防御作用，特别是对金属毒性的敏感性，在一定区域内经常伴有神经退行性病变［7］。

3.2 铁与神经变性 神经退行性病变的进程与发展，都存在着铁调节机制的破坏及铁积累过程的瓦解，如阿尔茨海默病、帕金森病等。阿尔茨海默病患者脑内出现的铁沉积［8］，包括衰老斑及神经原纤维结的出现，都伴有转铁蛋白受体表达水平的减少。患者脑内发现大多数退行性病变区域内，铁沉积的速率大于铁蛋白的生成。尽管脑内铁的含量及积累的程度通常不与全身铁水平相类似，但发现血色素沉着病的患者相对于非血色素沉着病患者更容易发展成为阿尔茨海默病，这说明一般铁的沉积可加速阿尔茨海默病的进程［9］。

在帕金森患者当中，铁的高浓度沉积与多巴胺能细胞缺失及疾病的恶化有着直接关系，特别是家族性帕金森病的突变［10］。90%以上的帕金森患者可通过超声检测出铁含量在黑质区有所增加，同时也发现在苍白球內铁含量有所增加。在帕金森患者脑内，铁的过度沉积会导致黑质神经元内氧化应激反应和谷胱甘肽水平的下降，可直接导致多巴胺能药产生神经毒性。帕金森患者死后，其脑细胞内的铁将会增加到225%，帕金森患者脑内黑质铁蛋白的缺乏使得与铁结合的能力下降［11］。神经退行性病变紊乱的普遍性是在各个疫区都会出现细胞的凋亡和铁浓度的异常，铁引起的毒性损害作用有可能是作用在细胞的线粒体上，从而导致细胞死亡。

3.3 铁与出血性脑损伤 在观察出血性脑卒中及外伤性脑损伤的过程中，脑出血产生过多的自由铁可促进神经细胞的死亡。在蛛网膜下隙出血或大脑内出血的情况下，血液进入无血管区，使得血液与神经元细胞相互影响。研究发现，脑内血肿中的血红蛋白有很高的神经毒性作用;可以导致脂质过氧化作用反应和自由基的形成［12］。在大鼠大脑出血后，脑脊液内的自由铁浓度将会增加，过多的铁至少要在28 d才能被清除［13］。在全血中，铁总浓度正常在8～10 mmol/L，但自由铁可在出血性脑卒中后的细胞外隙中出现，其原因至今不清楚。在脑出血过程中铁总浓度的增加，会导致神经元细胞严重的毒性损伤。

3.4 脑细胞对铁毒性的反应 研究中发现，脑内不同的细胞对铁超载及血红蛋白的防御反应，都可引起对神经元的毒性损伤。在神经元细胞死亡的早期，都会引起一氧化氮合酶的产生、小神经胶质细胞的改变、氧化还原铁的增加、血红素氧合酶HO-1的增加。最初，星形胶质细胞在硫胺素相对缺乏的神经退行病变中起保护，但在神经胶质原纤维酸性蛋白增加的情况下，星形胶质细胞也可以被观察到［14］。星形胶质细胞是大脑内最丰富的细胞，维护细胞外环境，帮助神经元修复，对多重炎症趋化因子分泌作用及在细胞外环境中的消除作用上起着关键作用。星形胶质细胞参与血-脑脊液屏障内皮细胞的交通作用，同时在生理和病理条件下调节血-脑脊液屏障的通透性，抵抗高浓度活性氧及金属在脑内所致的毒性反应［15］。

在脑出血过程中，星形胶质细胞对铁的移除起着重要作用，在脑内出血区域通过依靠有活性的星形胶质细胞及多种铁转运途径，都可以促进脑损伤后对金属的吸收。通过在对大鼠液压冲击模型所致的外伤性脑损伤研究中，海马区的神经元细胞数量会有相应的减少，而海马区的星形胶质细胞和小神经胶质细胞的数量却未受到影响［16］。活化的星形细胞被证实有神经元保护作用，通过分泌促进神经营养性因子来帮助神经元的存活，但在快速及严格的活化过程中，星形细胞可被调节成为神经毒性物质的炎症趋化因子［17］。

铁离子的神经毒性作用已经得到广泛认可，大脑自身稳态对铁的调节有着独特的方法——脑内铁结合蛋白的饱和度相比于外周组织能够迅速升高。自由铁通过产生自由基对脑有着很强的毒性反应，在神经退行性疾病中铁的沉积是否是一个诱发因素，是否是它自身疾病所产生的结果还不是非常清楚。同样，在脑损伤和脑出血中铁浓度的增高是否是导致神经元损伤和死亡的必然因素，血液是否是促使神经元死亡的原因也不是很清楚。然而，铁沉积和铁超载已被认定对脑细胞有着很强的毒性作用，肯定的是脑细胞对铁浓度增高的防御是无效的，体内平衡控制也是无力的，但在不同的环境下，与脑细胞相关的各种细胞都会促进脑细胞的存活，通过阻断脑内铁离子转运的不同途径可以改善铁离子造成的神经毒性作用。

综上所述，更好地理解脑内不同种类的细胞对铁毒性的反应，可为神经元的保护、神经元的救治及药物的开发方面提供重要的理论依据［18］。研究工作应该更深一步地开展，发现最初、最根本的毒性机制，并能清楚地阐明脑细胞对铁毒性损伤的反应应答，这将是最有意义的工作。

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