基础胰岛素的“价值医学”

陈忻 翟所迪

1北京大学第三医院病案科；2北京大学第三医院药剂科

糖尿病作为影响人类健康的主要疾病，其患病率和糖尿病患者数量在全球范围内呈现迅速上升趋势。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)在2000年发布全球糖尿病患者为1.51亿，到2010年11月全球糖尿病患者已超过3亿，还有3亿人属于糖尿病的高危人群，而且正以每年新发700万患者的速度迅速蔓延[1]。目前，我国糖尿病患者数量占据全球的1/3。2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%[2]，而糖尿病前期的比例更高达15.5%，相当于每4个成年人中就有一个高血糖症状者。更为严重的是，我国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早接受有效治疗和教育。

糖尿病的并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，全球每8秒就有1人死于糖尿病。每年死于糖尿病的4百万人口中，大多数死于最有劳动能力的年龄(40～60岁)，因而给社会带来高昂的经济负担[1]。CODIC研究显示，2型糖尿病及其并发症的直接医疗总费用为187.5亿元人民币，占卫生总费用的3.95%。2010年全世界11.6%的医疗卫生费用花费在防治糖尿病上，世界卫生组织估计2005～2015年间中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5580亿美元[3]。

药物经济学是结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科并应用现代经济学方法对药物治疗方案的成本、效果或效益进行全方位评估的学科，以期找到达到相同治疗效果时最节约成本的治疗方案。其主要研究方法包括最小成本分析(CMA)、成本效果分析(CEA)、成本效益分析(CBA)和成本效用分析。常用方式是利用临床试验或大型观察性研究的数据，结合实际的直接医疗成本数据以及折现率，采用专门的糖尿病疾病模型，如CORE模型[4]、马尔科夫模型或糖尿病模型，以模拟患者长期或终身治疗的效果及费用，从社会或个人的角度对成本和效果进行综合评估。

本世纪初由Gary Brown在循证医学的基础上提出了价值医学的概念[5]，将生物-心理-社会三种因素进行了有机整合，综合考虑最佳生物医学证据、患者期望的改善预后以及生活质量、治疗花费等因素，旨在寻找延长寿命或提高生活质量的有效治疗措施[6]。其核心价值之一便是将成本效用研究用于获取最佳的治疗方案，因此，对治疗方案进行经济学评价在价值医学的决策中发挥着重要的作用[7,8]。

本文以三种基础胰岛素为对象，对国内外药物经济学研究进行综述，将胰岛素类似物——甘精胰岛素、地特胰岛素与低精蛋白锌重组人胰岛素(NPH)进行比较，从而为基础胰岛素的价值医学决策提供证据，以期评估药物费用和长期良好血糖控制之间的成本-效用价值。

甘精胰岛素与地特胰岛素比较

来自德国的Pscherer的研究，比较了甘精胰岛素和地特胰岛素作为初始基础治疗达1年的治疗成本，在达到相同疗效的前提下，甘精胰岛素与地特胰岛素的平均年治疗成本分别为849和1334欧元/人，也就是说甘精胰岛素能够每年节约486欧元成本，降低约36%[9]。

LIVE-COM研究比较了甘精胰岛素和地特胰岛素作为基础治疗的6个月治疗成本，甘精胰岛素低于地特胰岛素(972±374 vs 1135±477欧元，P<0.001)[10]。

新近由加拿大研究者进行的荟萃分析结果显示，在1型和2型糖尿病患者中，甘精胰岛素与地特胰岛素疗效相似，通过最小成本法进行经济学比较的结果却是对于1型糖尿病患者，地特胰岛素每日2次注射的花费比甘精胰岛素多$4231；2型糖尿病患者中，地特胰岛素每日1次给药和2次给药均比甘精胰岛素成本高[11]。

然而，Borah等人进行的回顾性队列研究比较了地特胰岛素和甘精胰岛素单药治疗的经济学差异，而两者平均调整糖尿病医疗成本分别为$707和$1510，P=0.03，平均调整糖尿病相关卫生保健成本为$2261和$3408，P=0.03[12]，显示地特胰岛素在经济学中相对较优。

地特胰岛素与NPH胰岛素比较

在PREDICTIVE研究德国亚组的数据进行的成本效用分析中，从人胰岛素联合口服降糖药物治疗方案转换为地特胰岛素联合口服药物后，生命质量年增加0.28QALY，直接医疗成本减少1032欧元[13]。当采用美国数据分析后，也发现将人胰岛素治疗更换为地特胰岛素可增加0.35QALY，尽管药物费用增加，但是由于糖尿病并发症减少而节省成本，ICER为6269美元/QALY[14]。

Manuela等人运用在多国进行的一项为期2年的纳入1型糖尿病患者随机对照研究数据，对比人胰岛素NPH与地特胰岛素的成本效果[15]。在德国、法国、意大利、比利时和西班牙，地特胰岛素会增加生命质量年，例如在德国时增加0.45QALY。在比利时、德国和西班牙，地特胰岛素治疗总体医疗成本下降。在法国和意大利，地特胰岛素虽然造成医疗成本增加，但ICER分别为519欧元/QALY和3256欧元/QALY，都低于该国的阈值。从这项研究结果可以看出，在1型糖尿病患者中应用地特胰岛素相比人胰岛素，在法国和意大利具有成本-效果优势，而在德国、西班牙和比利时是成本节约方案。

Palmer等人进行的一项荟萃分析将地特胰岛素与人胰岛素NPH的长期疗效、生活质量改善及长期经济费用和成本/效益等方面进行比较，总支出包括治疗并发症的花费和治疗费用[16]。结果显示，地特胰岛素治疗能够改善血糖控制、低血糖发生率，且无体重增加，从整体上减少糖尿病并发症而提高了生活质量，相对应节约的治疗成本抵消了过高药费带来的经济负担，获得长期的成本/效益收益。

甘精胰岛素与NPH胰岛素比较

Miller等人利用美国退伍士兵健康电子数据库对长期应用甘精胰岛素和中效胰岛素NPH的药物经济学进行队列研究[17]。研究从数据库中纳入5064例从先前胰岛素治疗更换为甘精胰岛素治疗的患者，同时配对69944例使用人胰岛素NPH治疗的患者作为对照队列。疗效方面，甘精胰岛素组在入组时具有较高糖化血红蛋白水平(8.72% vs 8.16%)，在2年治疗终点时却得到较好的血糖控制水平(糖化血红蛋白分别下降0.50%和0.22%)。对年龄、治疗历史、糖化血红蛋白和其他因素进行矫正后，甘精胰岛素治疗组具有较短住院天数(比对照组少2.4d，95%CI：1.1～3.7)，带来成本节约820美元，但门诊次数多于人胰岛素NPH(1.6次，95%CI：1.2～1.9)，成本增加279美元，而且其他降糖药物使用增加带来374美元的额外成本(95%CI：362～387)。总体上，每位接受甘精胰岛素治疗的患者，相对于中效人胰岛素来说，节约成本166美元(95%CI：-290～622)，但不具有统计学显著性。此回顾性队列研究只计算了糖尿病治疗的直接成本，并未纳入间接成本，也未进行进一步的长期治疗经济学研究。

一项来自瑞士的Brandle等人的研究采用成本-效益分析的方法对人胰岛素NPH和甘精胰岛素进行比较[18]。研究周期为10年，采用糖尿病模型，其中对两种药物有效性测算数据利用Fritsche的一项临床研究结果，即设定胰岛素NPH能够降低HbA1c达0.84%，甘精胰岛素则为0.96%(最少)至1.24%(最多)。对累计成本和生命质量年进行计算后得出结果，在起始HbA1c为10%的患者中，当HbA1c值降为9%或8%时，每QALY甘精胰岛素比胰岛素NPH分别多获得CHF2853(瑞士法郎)、CHF4899；治疗8年后，治疗预防事件发生节约成本分别为CHF2054和CHF4899。在另一种设定情况下(最小降糖效果)，甘精胰岛素的获益在HbA1c为10%、9%和8%时分别为CHF40441、CHF45701和CHF49468、而预防事件获得成本CHF27742、CHF32451和CHF41620。

另一项对美国的大型医疗数据库进行的回顾性研究比较了甘精胰岛素(n=310)和人胰岛素NPH(n=1124)治疗的低血糖发生和医疗成本[19]。结果显示，在达到稳定的血糖控制后，人胰岛素NPH治疗带来更多低血糖发生(每100例患者年发生18.3比7.3次事件，HbA1c水平为7%，P=0.009)。甘精胰岛素的年治疗成本比胰岛素NPH多47美元(390美元比343美元，P=0.042)。但是作者提出，由于治疗一次低血糖事件的成本为1087美元，那么使用人胰岛素NPH所消耗的医疗资源高于甘精胰岛素。

结 论

基础胰岛素能够有效降低血糖水平，作用持久且低血糖发生率低，具有安全性优势。现有药物经济学研究发现与胰岛素NPH相比，基础胰岛素类似物具有成本效益优势，但是这种经济学的获益可能在长期治疗，如20年甚至更长的治疗中才能够得到明显体现。还需要更多设计完好的临床研究来全面比较地特胰岛素和甘精胰岛素之间的成本效果差异。

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