胰岛素起始治疗模式的选择

南京中医药大学附属江苏省中西医结合医院、江苏省中医药研究院 刘超 王昆

近年来，随着2型糖尿病的病理生理机制被逐步明确，对于2型糖尿病的治疗方案也日趋完善。尽管口服降糖药因其方便安全而使患者具有良好的依从性，但胰岛素治疗却依然凭借其对血糖的良好控制而在2型糖尿病的治疗中占据不可替代的地位。胰岛素有许多不同的搭配方案，但总得来说，可以分为基础胰岛素治疗策略和预混胰岛素治疗策略两大类。在基础胰岛素治疗策略中，基础胰岛素可以与口服降糖药、短效/超短效胰岛素进行搭配，而预混治疗策略则是主要使用预混胰岛素控制血糖。对于不同的胰岛素治疗方案的优劣可通过有效性、安全性、患者依从性以及药物经济学等方面进行评估，本文就基础或预混胰岛素治疗策略的优劣作一综述。

口服降糖药控制不佳的患者及时启用胰岛素治疗

2006年开始，美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究会(EASD)对起始胰岛素治疗的时机达成共识，该共识建议：对于新诊断的2型糖尿病患者，应用单种口服降糖药物治疗3个月不达标者，即可启动胰岛素治疗；两种口服降糖药物治疗3个月不达标者，亦建议启动胰岛素治疗。这个《指南》在2012年的更新版本中，依然没有改变早期起始胰岛素治疗的建议[1]。

2007年《中国2型糖尿病防治指南》亦建议，经生活方式和口服降糖药物(OHA)联合治疗仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗；一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖化血红蛋白(HbA1c)仍>7.0%者，即可启动胰岛素治疗。同时，该《指南》还制定了治疗程序：超重/肥胖的2型糖尿病患者应在饮食、运动、控制体重的同时首选双胍类药物，3个月后HbA1c>6.5%者，即应联合使用其他不同作用机制的口服降糖药物；再经过3个月的治疗后，如果HbA1c>6.5%者，则应该联合胰岛素治疗；对于非超重的患者，在饮食、运动、控制体重的同时可以选用任何一种或多种口服降糖药物，治疗3个月后，如果HbA1c>6.5%，就可以联合应用胰岛素治疗。

2010年最新修订的《中国2型糖尿病防治指南》指出：2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗2～3个月后，HbA1c水平仍然>7.0%者，应考虑启动胰岛素治疗。

1.空腹高血糖对总体高血糖的重要性

2型糖尿病患者血糖由空腹血糖(FBG)和餐后血糖(PBG)组成，而HbA1c则反映了总体血糖水平。Riddle等认为，餐后高血糖是基础高血糖的进一步增加，通过曲线下面积计算，空腹高血糖对总体血糖的贡献要大于餐后高血糖。

Monnier研究发现[2]，病程不同、血糖水平不同的2型糖尿病患者各自有其不同的血糖谱，随着病程进展、血糖水平升高而变化，不同患者其空腹高血糖和进餐相关的高血糖的组成和贡献比例也不相同，其中，病程较长、HbA1c≥8%的2型糖尿病患者中空腹高血糖所占的贡献比例显著，进餐相关的高血糖是在空腹高血糖之上进一步升高；当HbA1c在7.3%～8.4%之间时，空腹和餐后血糖对总体血糖的影响是相同的，当HbA1c＞8.5%时，空腹高血糖对总体高血糖的影响大于餐后高血糖。并且，随着HbA1c的升高，空腹高血糖对总体高血糖的影响相应增大，提示对于血糖控制良好的患者，餐后血糖波动的影响是重要的，而随着糖尿病的发展，空腹高血糖的影响渐渐占主要地位。

亦有研究表明，对于临床常见的已接受口服降糖药治疗控制不佳的2型糖尿病患者而言，其空腹高血糖对HbA1c的贡献比例更高。对于OHA控制不佳患者，Riddle等的研究提示，空腹高血糖对HbA1c的贡献率达到76%～80%。Riddle研究是对6项治疗达标的汇总研究，入选1699例应用饮食控制及OHA治疗的2型糖尿病患者，平均糖尿病病程9年。平均HbA1c为8.69%，FPG为10.7mmol/L(193mg/dl)，监测7点血糖情况，以FPG>5.6mmol/L作为高血糖标准计算。结果发现，在这些接受口服药物治疗控制不佳，拟起始胰岛素治疗的患者中，空腹高血糖对HbA1c具有显著贡献。

日本学者Kikuchi等研究发现[3]，亚洲人群中空腹高血糖和餐后高血糖对HbA1c都有贡献，且两者对HbA1c的贡献比例和相关性是不同的，其中，只有空腹血糖随HbA1c升高而增加，即在2型糖尿病患者中，无论HbA1c在什么水平，空腹血糖对HbA1c的贡献呈线性相关；而随着HbA1c升高，餐后血糖对HbA1c的贡献并未随之增加，两者间无明确线性相关性。

ORIGIN研究基线数据对空腹血糖和HbA1c关系分析亦表明，空腹血糖>5.6mmol/L时，其与HbA1c呈正相关，当空腹血糖位于5.6～9.0mmol/L时与HbA1c的相关性更为显著。而且，空腹血糖与HbA1c的关系不受人种和地域的影响。

国内贾伟平等的研究提示，中国2型糖尿病患者中，HbA1c＞7.5%时，空腹血糖贡献超过60%。

因此，空腹高血糖可以预测餐后高血糖的升高程度，是推动治疗达标(HbA1c＜7%)的核心，降低空腹高血糖可有效降低整个24h血糖谱。

2.基础胰岛素是起始胰岛素治疗的首选

研究表明，将空腹血糖控制在5.5mmol/L以下可维持恒定的B细胞数目，延缓胰岛B细胞功能的衰退。因此，早期给予2型糖尿病患者基础胰岛素替代治疗可以减少肝细胞肝糖原输出，增加周围组织对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗，并降低胰岛细胞的糖脂毒性。同时，基础胰岛素可直接作用于胰岛细胞，减少高糖毒性，恢复内源性胰岛素分泌，继而达到降低餐后血糖的作用。

2007年《中国2型糖尿病防治指南》建议：基础胰岛素应作为单纯口服药物失效时，OHA联合胰岛素治疗的首选用药；近几年ADA和EASD的共识亦强烈推荐基础胰岛素作为新诊断的2型糖尿病患者进行生活方式干预和二甲双胍治疗失败后的首选，并指出基础胰岛素可通过对空腹血糖的全天控制从而促进HbA1c和餐后血糖水平的达标，保护胰岛功能和减缓B细胞功能的衰退；同时，空腹血糖正常化，也是针对餐后血糖增高进行个体化治疗的基石。

INSIGHT研究通过对405例既往仅接受饮食运动治疗或OHA治疗血糖未达标的患者随机分配至加用甘精胰岛素组或继续调整OHA组观察发现，加用基础胰岛素组的HbA1c达标率显著高于继续调整OHA组。Gerstein等研究表明，在OHA基础上起始基础胰岛素，低血糖发生率明显低于继续调整OHA方案。而Riddle等发现，基础胰岛素治疗后，空腹血糖对HbA1c的贡献率仍超过40%，即使在HbA1c接近7%的时候，基础胰岛素治疗仍然可以使HbA1c进一步改善。

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国内一项随机、开放、两中心的平行对照研究亦发现，80例接受过预混胰岛素或口服降糖药治疗的2型糖尿病患者，随机接受每日1次甘精胰岛素加格列美脲3mg或每日2次预混胰岛素加格列美脲3mg，治疗12周后，基础胰岛素组低血糖发生率明显低于预混胰岛素治疗。而Hammer等一项为期12周的开放性，多中心观察研究发现，5045例使用预混胰岛素治疗的2型糖尿病患者，转换为基础胰岛素加口服降糖药治疗，在HbA1c下降1.1%的同时，低血糖发生事件由1306例降低为16例。

最新公布的ORIGIN研究纳入12000余例具有心血管疾病(CVD)高危因素的2型糖尿病或糖尿病前期患者，将入选者分为常规阶梯治疗和起始用基础胰岛素治疗组，观察4年。结果显示，与常规治疗组相比，基础胰岛素起始治疗组糖尿病前期发展为糖尿病的风险降低28%，但两组患者CVD危险性均未见显著降低。

基础胰岛素治疗策略

鉴于空腹高血糖在整体血糖中的重要作用，故胰岛素起始治疗应首先选择基础胰岛素，在空腹血糖达标之后，再考虑针对由进餐引起的高血糖进行治疗。

1.空腹血糖控制范围的确定

基础治疗策略的关键是在安全的前提下尽可能地降低空腹血糖以使HbA1c达标，故空腹血糖控制范围的确定对HbA1c达标至关重要。

LANMET研究对110例口服降糖药物血糖控制不佳且未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，分别给予甘精胰岛素加二甲双胍或NPH胰岛素加二甲双胍治疗，比较两组的疗效和安全性。研究发现，首先控制空腹高血糖使之正常化，可促使升高的餐后高血糖随之下降，从而有效地促进HbA1c达标[4]。

不仅如此，本研究还发现，口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者，空腹血糖与HbA1c接近线性关系，单纯降低空腹血糖到5.6mmol/L时，患者的HbA1c水平接近7%。其他研究也表明，2型糖尿病患者采用甘精胰岛素联用二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物等治疗方案时，可以通过降低空腹血糖到5.6mmol/L，简单方便地使患者HbA1c达标[5]。 因此，目前公认的空腹血糖目标值大多界定在5.6mmol/L。

2.基础-餐时胰岛素治疗方案

实施基础胰岛素治疗的第一步就是选择合适类型的胰岛素。目前，临床上可供使用的基础胰岛素包括甘精胰岛素、地特胰岛素和中效胰岛素NPH。在0.2～0.4IU/kg的剂量范围内，只有甘精胰岛素才能够维持24h的降糖疗效，因此，严格地说，只有这类胰岛素才是患者的最佳选择。现有的资料提示，与NPH胰岛素相比，甘精胰岛素和地特胰岛素的降糖效果相近，但低血糖发生率更低，体重增加较少，使得患者的依从性进一步提高。

确定了胰岛素的种类之后，就需要确定胰岛素的起始剂量。一般按0.1～0.2IU/kg计算，或者从10IU/d开始。有些学者建议可以根据空腹血糖的数值决定胰岛素的起始剂量，即胰岛素的剂量等于FBG值(mmol/L)。

下一步则需要明确注射时间和次数。通常情况下，三种基础胰岛素都从每日睡前1次开始，必要的时候，NPH胰岛素和地特胰岛素可以在早餐前和睡前各注射一次。有些患者全天血糖谱都处于比较高的范围，或者一些特殊患者易于出现夜间低血糖，这时则可以考虑在早餐前注射1次甘精胰岛素或另外两种胰岛素制剂。

对于之前未接受过胰岛素治疗的糖尿病患者而言，每日胰岛素的需求总量(TDI)约为0.5IU/kg；如果该患者之前已接受过胰岛素治疗注射，则TDI就是当前所注射胰岛素剂量的总和。通常三餐前注射的短效胰岛素剂量之和应占TDI的60%，整体上讲，早餐前的胰岛素剂量往往大于中餐前及晚餐前的胰岛素剂量。剩余的40%TDI可用作基础胰岛素剂量进行治疗。初始剂量确定以后，根据空腹血糖和三餐后血糖水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素剂量，每3～5d调整1次，根据血糖水平每次调整1～4IU，直到血糖达标。

基础胰岛素的剂量调整比较简单。初始剂量确定以后，对于每天1次睡前基础胰岛素治疗的糖尿病患者，根据空腹血糖水平调整基础胰岛素剂量；对于少数采用每天两次(早餐前、睡前)基础胰岛素治疗的患者，可以根据空腹血糖水平调整睡前基础胰岛素剂量、根据晚餐前血糖水平调整早餐前胰岛素剂量；每3～5d调整1次，每次调整1～4IU，直到血糖达标。该种剂量调整方案适用于NPH胰岛素、甘精胰岛素和地特胰岛素[6]。

当出现HbA1c>7%或因夜间低血糖而不能继续增加基础胰岛素剂量时，应考虑优化基础胰岛素的治疗方案。首先锁定控制空腹血糖正常化目标，逐渐增加基础胰岛素剂量至最大化(0.5～0.7IU/kg)；当OHA加基础胰岛素剂量最大化仍不足够时，则考虑基础-追加方案，即在一天主餐前(影响血糖波动最大的一餐)加一次或两次餐时胰岛素治疗，将使多数患者HbA1c达标。

假如经过基础-追加方案治疗之后，患者血糖依然不能达标，则需要考虑基础-餐时治疗方案，即通过每天4次注射来实现血糖达标，一般在三餐前选择短或速效胰岛素，而睡前联合1次中效或长效胰岛素。

在基础、基础-追加以及基础-餐时胰岛素这三个循序渐进的方案中，及时添加餐时胰岛素，并积极增加基础和餐时胰岛素的剂量至最大化是治疗成功的关键[7]。

总之，目前对于2型糖尿病患者来说，基础胰岛素、基础-追加、基础-餐时胰岛素方案的实施较其他方案更加灵活、更为个体化。尽早启用基础胰岛素并积极优化使用剂量，必要时在主餐前加用餐时胰岛素可以在2型糖尿病初诊阶段实施，以利于患者的胰岛B细胞功能得到最大程度的恢复，从而维持血糖长期稳定的达标。

预混胰岛素治疗策略

虽然基础胰岛素的地位变得愈加重要，但某些特殊情况下，预混胰岛素仍然具有不可替代的地位，它们与基础胰岛素之间取长补短、相得益彰。

预混胰岛素通过每日2～3次皮下注射而达到降低血糖的目的。但与基础胰岛素的平稳降糖相比，这类制剂具有一定的缺陷。由于预混胰岛素中的短效胰岛素吸收较慢且作用时程较短，胰岛素存在峰值，1日2次的注射方案并不能完全模拟生理性的胰岛素分泌模式，其缺点是：早餐前注射后，预混胰岛素中的中效胰岛素在午餐前才出现吸收峰，因此，若早餐后的血糖控制满意(低于7.8mmol/L)，则午餐前低血糖发生风险增加。同理，晚餐前注射胰岛素剂量较大时，睡前低血糖的风险亦增加。另一方面，该方案不能提供午餐所需的胰岛素，有可能造成午餐后的高血糖。不仅如此，预混胰岛素治疗需要较严格规律的生活方式及饮食配合，胰岛素的用量较基础胰岛素方案大，体重增加、低血糖发生率较基础胰岛素方案明显[8]。

然而，作为糖尿病治疗的折中方案，预混胰岛素尤其是预混胰岛素类似物在一定程度上可兼顾平均血糖及血糖漂移，每日2次或3次胰岛素注射模式较为方便。因此，迄今为止，这类药物在中国的糖尿病市场依然占据不可忽视的份额，是2型糖尿病治疗中使用最广泛的胰岛素制剂。当HbA1c控制于8.5%～9.0%时，与基础胰岛素相比，预混胰岛素类似物能更快使血糖达标[9]。

为此，最新的ADA/EASD指南接受了美国内分泌医师学会(ACE/AACE)与中华糖尿病学分会的建议，提出在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c仍不达标的2型糖尿病患者，除可以直接使用基础胰岛素治疗外，也可以把预混胰岛素治疗作为替代方案加以选择[1,5]。

另外，1型糖尿病在蜜月期阶段亦可以短期使用预混胰岛素2～3次/d注射。

一般而言，预混胰岛素的起始剂量为0.2IU/(kg·d)或每日10～12IU。胰岛素使用过程中，需要按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前、后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3～5天调整一次，每次调整的剂量为1～4IU，直到血糖达标。

结 语

综上所述，对于2型糖尿病患者而言，早期启动胰岛素治疗将有助于血糖的达标及胰岛B细胞功能恢复。而采用基础胰岛素治疗，并逐步调整至基础-追加或基础-餐时方案，将更有利于模拟生理性胰岛素分泌模式，降低体重增加和低血糖的发生率，增加患者的依从性和生活质量，在灵活方便的胰岛素剂量调整过程中，让更多的糖尿病患者轻松达标。

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