基础胰岛素治疗方案的优化：“1+n”的畅想

中山大学附属第三医院内分泌与代谢病科 曾龙驿 林硕

糖尿病控制和并发症试验(DCCT)与英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等研究发现，严格的血糖控制可减少或延缓糖尿病患者微血管和大血管并发症的发生发展。而2型糖尿病是一种进展性疾病，特点是胰岛素抵抗和进行性的胰岛B细胞功能衰退[1]。随着胰岛功能的下降，大部分患者单用口服降糖药(OAD)无法保持良好的血糖控制而需要胰岛素治疗[2]。当血糖控制不佳时，尽早启用胰岛素治疗可提高患者达标率并延缓B细胞功能进一步衰竭。当用一种或联合多种口服降糖药治疗未能使血糖控制达标时，加用基础胰岛素(甘精胰岛素、地特胰岛素或中效胰岛素等)治疗是最简单有效的胰岛素治疗方案。本文就如何优化基础胰岛素治疗和应用基础追加策略进行讨论。

空腹血糖控制的重要性及基础治疗策略

1.空腹血糖控制的重要性

胰岛B细胞功能受损最初表现之一为胰岛素第一时相分泌的缺失。有研究表明，空腹血糖(fasting blood glucose)>6.39mmol/L时，随空腹血糖水平升高，第一时相胰岛素分泌逐渐减弱乃至消失[3]。国内学者也在1192例血糖正常者和糖尿病患者中进一步证实，空腹血糖>5.6mmol/L时，早时相胰岛素分泌指数开始降低，B细胞功能下降[4]。在前期研究中，我们将59例新诊断2型糖尿病随机分为基础胰岛素(甘精胰岛素)组与胰岛素泵治疗组，分别给予2周的短期空腹血糖强化治疗。结果表明，与胰岛素泵强化治疗相比，单用甘精胰岛素治疗能达到相似的空腹血糖控制和血脂谱改善，两组间B细胞功能(以急性胰岛素反应为主要指标)改善也无明显差异(P>0.05)，且具有良好的安全性[5]。可见，空腹血糖水平与胰岛功能有重要关系，其有效控制也是最大限度保护胰岛功能的关键。

空腹血糖与日间整体血糖的关系密切。空腹血糖可以预测餐后血糖的升幅，空腹血糖控制不佳，餐后血糖则“水涨船高”。Carroll等对21例2型糖尿病患者给予8kcal/kg标准餐，在-30min、0min、30min、1h、2h、3h、4h时测定血糖值。发现空腹血糖与餐后0.5h、1h、2h、3h、4h的血糖水平及血糖升幅均显著正相关，空腹血糖水平与餐后血糖波动曲线下面积也显著正相关(r=0.71，P<0.001)[6]。Monnier等对290例饮食控制或口服降糖药治疗的2型糖尿病患者进行的研究显示，当糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)达到7.3%～8.4%时，空腹高血糖对HbA1c的贡献达50%，随着HbA1c的升高，空腹高血糖对总体血糖的影响逐渐增大[7]。最近Riddle的研究关于基础高血糖与餐后高血糖对整体高血糖的贡献度进行了新的解读，研究入组1699例接受口服药物治疗控制不佳拟起始胰岛素治疗的2型糖尿病患者，结果显示，无论HbA1c在何种水平，基础高血糖对HbA1c的贡献率达到76%～80%。经过基础胰岛素治疗24周后，基础高血糖对HbA1c的贡献率仍超过40%，而且在HbA1c接近7%的时候，使用基础胰岛素仍可以使HbA1c进一步改善[8]。

总之，空腹血糖与胰岛功能关系密切，对不同阶段2型糖尿病患者的HbA1c水平均有显著贡献。空腹血糖正常化是保护胰岛功能和血糖控制达标的基础。

2.基础治疗策略

2.1 基础治疗策略及胰岛素种类选择 基础治疗策略就是首先通过基础胰岛素治疗在安全的前提下尽可能地降低空腹血糖至正常水平，消除基础高血糖，从而使24h的整体血糖谱得以有效的降低，使患者的HbA1c达标。鉴于空腹血糖对HbA1c的显著贡献，为实现HbA1c<7%，需尽可能将空腹血糖控制在5.6mmol/L以下[9]。目前在国内可选用的基础胰岛素主要有中效胰岛素(低精蛋白锌胰岛素，NPH)、长效胰岛素类似物(包括甘精胰岛素和地特胰岛素)。理想基础胰岛素的特点应满足作用平稳、无明显峰值、持续24h以上，而传统的NPH胰岛素皮下注射6～12h后会出现峰值，且持续时间不足24h，不能很好地模拟生理性基础胰岛素分泌，因此目前推荐选择长效胰岛素类似物如甘精胰岛素和地特胰岛素作为基础胰岛素。在国内应用较广泛的是甘精胰岛素，已有多个研究表明，与NPH胰岛素相比，甘精胰岛素使用灵活方便，血糖控制更加平稳，低血糖发生率低[9-12]。

2.2 基础胰岛素治疗的空腹血糖控制目标及剂量调整方法 在临床实践中，应根据患者的具体情况，个体化地制定空腹血糖控制目标。最近中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范推荐的基础胰岛素剂量调整方案规定，根据个体情况，60岁以下患者空腹血糖控制在4.4～6.0mmol/L，60岁以上又合并有心血管疾病者空腹血糖控制在7.0mmol/L以下。基础胰岛素的起始剂量可为每日0.2IU/kg体重，根据患者的空腹血糖水平每3～5天调整一次基础胰岛素剂量。空腹血糖水平在6.1～7.8mmol/L时，胰岛素剂量增加2IU；空腹血糖水平在7.9～10.0mmol/L时，剂量增加4IU；空腹血糖水平大于10.0mmol/L时剂量增加6IU。一旦患者空腹血糖水平低于4.4mmol/L，剂量减少2IU。

在保证患者安全的前提下(有充分的自我管理能力及血糖监测的条件下)，可考虑将患者的空腹血糖控制至5.6mmol/L以下，以达到更好的血糖控制。LANMET研究针对口服药控制不佳的2型糖尿病患者，联用甘精胰岛素和二甲双胍以降低空腹血糖水平而实现HbA1c达标，结果发现，空腹血糖与HbA1c接近线性关系，单纯降低空腹血糖到5.6mmol/L时，患者的HbA1c水平接近7%[11]。在LEAD研究中发现，甘精胰岛素可以通过剂量调整使患者空腹血糖下降到接近6.7mmol/L的水平。研究中患者的空腹血糖水平随来得时的剂量调整而不断改善，最终接近正常化的空腹血糖水平，使HbA1c显著降低[10]。此外，其他研究也表明，2型糖尿病患者采用甘精胰岛素联用二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类等口服药的治疗方案时，可以通过降低空腹血糖至5.6mmol/L以下，简单方便地使患者HbA1c达标。

2.3 基础治疗方案 根据2010年版《中国2型糖尿病防治指南》，2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标(HbA1c＞7.0%)，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗，根据情况可选用基础胰岛素或预混胰岛素作为起始胰岛素治疗。而2009年ADA与EASD的《2型糖尿病高血糖管理共识》指出，2型糖尿病诊断后即可给予生活方式干预和口服二甲双胍治疗，若3个月后糖化血红蛋白仍然超过7%，则可加用基础胰岛素或磺脲类药物治疗[13]。

常见的基础胰岛素(以甘精胰岛素为例)联合单一口服降糖药方案主要有以下几种：①联合双胍类药物(如二甲双胍)，二甲双胍价格便宜、疗效肯定、可控制空腹及餐后血糖、增加胰岛素的敏感性、不增加体重、可作为首选的口服降糖药。 ②联合胰岛素促泌剂，目前的胰岛素促泌剂包括磺脲类和非磺脲类(格列奈类)药物，以格列美脲和瑞格列奈为例说明。格列美脲是新一代的磺脲类降糖药，每日仅需1次服药，与甘精胰岛素联合使用可满足患者方便、隐私的需求，依从性好。瑞格列奈可有效恢复胰岛素早期分泌时相，甘精胰岛素可较好模拟基础胰岛素分泌，二者联合能全面有效降糖，且低血糖发生率低，临床应用安全有效。③联合α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)，老年2型糖尿病患者由于肝、肾功能下降及升高血糖的应激机制障碍，在降糖过程中易发生低血糖。作为基础胰岛素，甘精胰岛素是最不易造成低血糖的一种长效胰岛素类似物；阿卡波糖由于不刺激胰岛B细胞也不易造成低血糖。故二者联合是高龄2型糖尿病患者的最佳选择之一，但此方案不适于糖尿病病程长且胰岛功能较差者。④与格列酮类或DPP-4抑制剂联用也是可供选择的降糖方案，目前已有相关的循证医学证据支持。

基础胰岛素联合两种甚至两种以上口服降糖药的方案也较常见，一般情况下不建议联合两种以上口服降糖药，因该种方案成本效益比较低。基础胰岛素联合口服降糖药方案与单纯使用口服降糖药方案的组合无明显差异，如无二甲双胍禁忌证可考虑在二甲双胍的基础上联合其他各类口服降糖药，如二甲双胍联合磺脲类或格列奈类、二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍联合格列酮类或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂等；如有二甲双胍禁忌可考虑磺脲类药物或格列奈类药物联合α-糖苷酶抑制剂、格列酮类、DPP-4抑制剂或GLP-1类似物等其他种类药物。具体药物联合方案的选择应个体化，根据患者的病情、生活方式、依从性、药物的作用特点和经济条件等制定。

基础追加策略

1.基础追加策略的定义及目标人群

尽管基础胰岛素联合口服降糖药可使大部分糖尿病患者血糖控制达标(约60%～70%)[9,14]，但随着疾病的进展，B细胞进一步衰竭，患者在空腹血糖正常化的情况下仍无法使HbA1c达标，需要加用餐时胰岛素以控制与进餐相关的血糖升高。基础追加策略即是在基础胰岛素联合口服降糖药的基础上于主餐前加用1次或1次以上的餐时胰岛素注射。这是一个向更符合生理方式的胰岛素治疗(基础-餐时治疗方案)转换的有效策略。

那么，什么时候应考虑在基础胰岛素联合口服降糖药的基础上加用餐时胰岛素呢？一般认为符合以下条件时[15,16]，应考虑基础追加策略：①基础胰岛素单一治疗或联合口服降糖药在充分调整胰岛素用量使空腹血糖控制在5.5～6.1mmol/L后HbA1c仍不达标时(HbA1c≥7.0%)；②空腹血糖控制良好但餐后血糖持续较高(＞8.8mmol/L)；③在基础胰岛素调量阶段出现经常性或严重低血糖；④基础胰岛素用量较大(＞0.7 IU/kg)时。

目前已有明确证据显示，主餐时有最明显的餐后血糖漂移，由于进餐时间不同，不同的患者和不同的国家主餐血糖峰值有所区别[17]。由于很多人都有吃一个主餐的习惯，但进餐方式每天有变化，很少人能保持一日固定量的三餐。因此，比例固定的胰岛素制剂不适合于所有的糖尿病患者。针对主餐餐后血糖峰值的治疗能提高血糖24h的血糖控制和促进HbA1c达标[15,18]。因此，在开始基础追加策略时，应先确定哪一餐是主餐，一般以最高的平均餐后血糖水平或血糖波动来定义主餐(以自我血糖监测结果来确定，如每日7次的自我血糖监测)[19-21]，在主餐前加用1次餐时胰岛素注射，锁定主餐后高血糖，应用灵活的临床方案，根据餐后血糖情况逐步递加餐时胰岛素注射，必要时逐渐过渡到基础餐时方案。基础追加方案比预混方案更加灵活，且低血糖风险更小。

2.基础追加方案的相关循证医学证据

目前已有一些对基础追加方案的循证医学证据，“Orals Plus Apidra and LANTUS”(OPAL)研究是第一个支持基础追加方案的研究，研究入组393例接受甘精胰岛素和口服降糖药治疗3个月以上的2型糖尿病患者，HbA1c6.5%～9.0%，空腹血糖＜6.7mmol/L，将受试者随机分为两组，在原治疗方案的基础上，早餐组于早餐前注射谷赖胰岛素1次，主餐组在主餐前(以最高的餐后血糖为定义)注射谷赖胰岛素1次。研究主要终点为治疗24周后HbA1c的下降幅度。结果发现，在甘精胰岛素＋OAD基础上加用单次餐时胰岛素注射，可使HbA1c和餐后血糖都得到有效改善，两组HbA1c的下降幅度相似(均为0.4%)，HbA1c＜6.5%的患者比例和低血糖发生率无明显差异[19]。“Proofof-concept”(POC)研究入组了106例使用甘精胰岛素联合口服降糖药治疗而HbA1c仍大于7.0%的2型糖尿病患者，随机分为对照组和谷赖胰岛素组，对照组继续原治疗，而谷赖胰岛素组则在主餐前加用谷赖胰岛素治疗，干预3个月后发现，谷赖胰岛素组HbA1c＜7.0%的患者比例较对照组明显增加(分别为22.4%和8.8%，P<0.05)，HbA1c下降幅度更大(分别为-0.37%和-0.11%，P=0.029)，而两组的低血糖发生率和体重变化无明显差异[20]。该研究结果证实了在甘精胰岛素联合口服降糖药的基础上加用1次餐时胰岛素注射可降低HbA1c约0.3%～0.4%而不增加低血糖发生率。

在“Evaluation of Lantus Effect ON Optimization of use of single dose Rapid insulin”(ELEONOR)研究中，共入组了241例使用口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为远程血糖监测组和常规自我血糖监测组，在导入期仅保留二甲双胍治疗(逐渐加至2.0g/d)，同时予甘精胰岛素治疗，经过8～16周的胰岛素剂量调整(以空腹血糖≤5.6mmol/L为目标)，空腹血糖≤7.0mmol/L的患者在餐后血糖波动最大的一餐前加用谷赖胰岛素注射，根据餐后2h血糖调整餐前胰岛素用量(使用远程监测或自我血糖监测)，共治疗24周。结果发现，共224例患者达到空腹血糖≤7.0mmol/L，在远程监测组和SMBG组无明显差异。两组加用谷赖胰岛素治疗后HbA1c下降幅度相似(均为-0.7%)，HbA1c≤7.0%的患者比例分别为45.2%和54.8%(P=0.14)[21]。在“1-2-3试验”中，343例在导入期接受基础胰岛素联合口服降糖药治疗而血糖控制不佳的2型糖尿病患者参加了研究，随机分为三组，分别于一餐、二餐、三餐前加用谷赖胰岛素注射，治疗24周后，三组间HbA1c下降相似(-0.46%，-0.46%和-0.58%)，但HbA1c＜7.0%的患者比例随着谷赖胰岛素的注射次数增加而增加(分别为30%、33%、46%)，发生严重低血糖的患者比例也随着谷赖胰岛素的注射次数的增加而增加(分别为16%、8%和7%)，但差异未达到统计学意义[22]。在另一个试验中，经过6个月的甘精胰岛素的剂量优化(36IU/d，平均HbA1c8.3%)，476例HbA1c＞7%和空腹血糖＜6.7mmol/L的2型糖尿病患者随机分为三组，所有受试者以谷赖胰岛素作为餐前胰岛素，每隔4个月在餐后血糖最高的一餐前增加谷赖胰岛素的用量，1年后，基础餐时治疗并不优于不使用磺脲类药物或使用磺脲类药物的基础追加方案(HbA1c的变化分别为-0.72%、-0.47%和-0.40%)，症状性低血糖在磺脲类药物组最高，在不使用磺脲类药物组最低(但未达到统计学意义)，不使用磺脲类药物组体重增加较基础餐时治疗组少(分别为1.30和2.03kg，P<0.05)[23]。以上研究结果表明，基础追加方案较基础胰岛素联合口服降糖药方案能进一步改善血糖控制，而且安全性良好。

总之，尽管目前仍缺乏充足的循证医学证据，但从现有的结果来看，基础追加方案是有效且安全的治疗模式。因此，基础追加策略可作为基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的治疗方案。

3.餐时胰岛素的选择与剂量的调整

餐时胰岛素的选择应根据患者的特点、可获得的胰岛素和成本等因素来考虑。一般推荐使用速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素)，以更好模拟生理性的进餐后胰岛素分泌模式。其与常规胰岛素相比，速效胰岛素类似物更有效减少餐后血糖波动，同时低血糖发生率较低。此外，由于其起效迅速，速效胰岛素类似物可于餐前即刻甚至餐后注射，因此更加方便，对饮食不规律的老年患者更加适用。而常规胰岛素需要餐前30min注射，很多患者在日常生活中很难达到这一注射时间的要求。

选择基础追加方案时，餐时胰岛素的用量可通过不同方法计算得出(大部分计算结果相似)，如从4IU起始，或根据患者体重(0.05IU/kg)计算，或按基础胰岛素用量的10%计算等。以较小的胰岛素剂量起始是一个较简单的方法，且可以避免低血糖的发生[16]。具体的胰岛素起始量可根据患者的具体情况和医务人员的经验制定。

餐时胰岛素剂量可根据餐前或餐后血糖进行调整。有指南推荐应以餐后2h血糖＜7.8mmol/L为血糖控制目标。在应用速效胰岛素类似物时，一般认为根据餐后血糖进行调整更加合理。

餐时胰岛素的剂量调整：①可根据餐后血糖的水平调整[24]，餐后血糖在7.6～8.5mmol/L时，可增加1IU；8.5～10mmol/L时，增加2IU；大于10mmol/L时，增加3IU。②或根据之前所用的餐前胰岛素用量(餐后血糖控制不佳时)[7]，＜10IU时，增加1IU；11～20IU时，增加2IU；＞20IU时，增加3IU。③或固定剂量调整，如每次调整1IU或1IU以上的用量[25]。一般来说，应加强血糖监测，每三天或每周根据血糖调整胰岛素用量。

4.基础追加方案与预混胰岛素方案的比较

目前缺乏基础追加方案与预混胰岛素方案的头对头比较。一般认为，由于预混胰岛素的基础和餐时成分比例固定，需要固定进餐时间和进餐量，在治疗上欠灵活，易发生低血糖。而基础追加方案相对较灵活，可适应进餐习惯不固定的群体，适应个体化生活方式，并可根据需要逐级优化，必要时可及时转换为基础-餐时治疗。

在2011年的ADA年会上，美国一项为期60周的多中心、随机对照研究(All To Target研究)，在572例当前应用2～3种口服降糖药的糖尿病患者中比较了预混门冬胰岛素30(PREMIX，192例)、甘精胰岛素加1针谷赖胰岛素(GLARG+1，189例)以及甘精胰岛素逐步加0～3针谷赖胰岛素(GLARG+0～3，191例)的疗效与安全性。结果显示，两个甘精胰岛素起始组中达到HbA1c＜7%目标的患者比例高于预混胰岛素组(分别为49%、45% vs 39%，P<0.05)，低血糖发生率也较低。甘精胰岛素起始组间的HbA1c降幅相近，较早期的体重增加、患者脱落率以及对低血糖的恐惧心理方面也低于预混胰岛素组(P<0.05)，提示基础胰岛素+主餐前餐时胰岛素是一种有效、安全、依从性较佳的治疗选择。

基础-餐时策略

如上所述，在临床实践中，基础追加策略可适用于大部分患者，但当胰岛功能进一步恶化或者需要短期快速强化降糖治疗时，患者需要更符合生理的基础-餐时治疗方案。基础-餐时策略指用中效或长效胰岛素类似物控制空腹血糖，餐时应用速效胰岛素或速效胰岛素类似物控制餐后血糖，或使用胰岛素泵持续皮下胰岛素注射，以模拟生理性胰岛素分泌。其降糖效果较好且快速，调整方便，可作为住院患者的首选强化降糖方案，但对于门诊患者来说起始困难，需要密切监测血糖，低血糖发生率较高，依从性较差。应用基础追加策略可根据需要逐步递增，使患者更容易接受基础-餐时治疗方案。

小 结

综上所述，基于糖尿病的病情进展特点，逐级递加模式是治疗2型糖尿病的最佳选择。空腹血糖正常化是血糖控制达标的基础，单用或联合口服降糖药治疗无法使HbA1c达标时应考虑加用基础胰岛素。在充分优化基础胰岛素剂量后(使空腹血糖达标)而HbA1c仍未达标时，应考虑基础追加策略，在主餐前加用1次或1次以上餐时胰岛素注射，根据血糖情况逐步增加餐时胰岛素注射次数，直到血糖控制达标，由此方案过渡到“基础-餐时”方案时更简单可行。

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