结合医院电子病历的数据采集系统在药物警戒中的应用

罗辉 编译, 刘建平 审校

北京中医药大学循证医学中心 北京 100029

提高药品上市后监测的效率，降低研究成本，是进行药物监测研究必须考虑的问题。近年来，除传统的药物流行病学研究方法以外，利用医院电子病历丰富的临床信息观察药物的安全性，已越来越受到国内外研究者的重视[1-3]。日本京都大学医学部附属医院的研究者于2005年开发了一个数据采集系统，结合医院的电子病历数据，进行药品上市后监测的研究，取得了良好的效果，研究成果相继发表于国际期刊上[4-6]。笔者以发表于2011年3月的Open Access Journal of Clinical Trials上的论文[6]为基础进行了编译，并结合国外其他相关的研究文献，将他们的研究成果介绍给国内，以期为国内从事药品上市后监测或临床试验的研究者提供参考。

1 前言

在传统的临床研究中，研究方案要求设计并填写纸质版的病例报告表(Case Report Forms, CRFs)，提高了研究质量控制的成本，而收集CRFs也成为研究的一项负担。此外，研究数据资料的所有权一般是属于研究单位，即便是属于研究者本人，数据的使用也并不容易。

另一方面，日常的临床实践产生了大量的临床信息，多以纸质版的医疗档案形式被保存下来。但这些信息由患者的主治医生记录和保存，难以在医生之间实现共享。如欲将这些信息用于其它目的，如撰写研究论文，首先还必须将其用软件(例如Microsoft Excel)转化成电子版才可应用。

为了解决以上的矛盾，日本通过“电子日本计划”，将医疗信息技术作为全国性的项目实施推广。2005年1月，京都大学医学部附属医院开发了电子病历(Electronic Health Records, EHRs)系统，用于收集临床信息，建设数据库，以及处理医院管理、日常事务和临床研究等方面的数据，使不同类型的临床信息实现计算机化。另外，研究者也发现该系统在临床或结局研究中也具有潜在的应用价值，即可以降低研究成本，提高数据的质量，并且无需对患者的CRFs与其原始病历资料进行核对。

然而， EHRs系统并非专为临床或结局研究而设计，当其应用于临床或结局研究时，在数据的存储、格式定义、转化和利用等方面存在很多问题。因此，为解决这一问题，研究者基于这一系统，开发了一个电子数据采集(Electronic Data Capture,EDC)系统，应用于癌症的观察性临床研究，对患者的预后、影响预后的因素和临床结局进行评价。新系统将临床研究和日常临床实践结合起来，按照有效的数据格式收集与研究相关的信息，并建立数据库，使临床医生能够适时地利用信息，采取有针对性的治疗，从而达到提高癌症患者生存率的目的。该系统收集数据的成本较低，其数据还应用到不同类型的临床或结局研究中。

在药品上市后监测的研究中，研究者还利用数据采集系统开发一个附属的系统，使其可以从EHRs中收集病人的资料并将资料整合为一个简单的CRF，以进行药物不良反应的评价。

2 方法

2.1 系统简介 京都大学医学部附属医院于2005年1月开发了一个EHR系统。研究者复制了该系统的数据库，命名为“开放数据库”(Open DB)，并利用Open DB设计了数据仓库和一个名为“肿瘤网络”(Cyber Oncology)的癌症临床数据库系统用于结局研究。肿瘤网络采用适当的格式存储临床数据，并为肿瘤科日常临床实践和存储数据的在线分析提供有力的支持。肿瘤网络中的信息按一定的规则转化为数据仓库，转化过程中匿去患者的姓名。将数据仓库中的数据用于药物不良反应和交互作用分析以及结局评价。

这个系统包括四个亚系统：“肿瘤网络”癌症临床数据库；临床支持系统；日常报告系统；数据分析系统。肿瘤网络有四个模块，其中电子化癌症登记模块为核心模块，其他模块为：药品安全性监测模块(电子化药物警戒)，用于录入不良事件的实验室检查数据；治疗结果调查模块(电子化结局研究)；以及临床试验和监测支持模块(电子化临床试验和监测支持)。

运用肿瘤网络可以从EHRs中收集患者的既往病史、实验室检查等相关信息。在癌症临床数据库系统中，各种临床数据以合适的数据类型保存。输入到肿瘤网络的数据(如不良反应)可在电脑屏幕上转化为EHR信息，并可被医务人员复制、粘贴至患者的EHR中。这一系统目前已通过日本厚生劳动省的认证，可用于癌症数据格式的标准化注册登记，采用国际上对抗肿瘤药物治疗的毒性反应评定和分级标准NCI-CTCAE V3.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events V3.0)对不良反应进行分类。该系统与肿瘤日常临床实践全面地结合起来，所有收集到的信息都将被输入到数据库，如有需要就能提取到高质量的数据进行研究。

2.2 监测数据的提取方法 首先，研究者在肿瘤网络和EHRs(包括计算机化医生指令系统)中查找并选择适合进行药物监测研究的病例，符合条件的病例将在屏幕上显示。如需要生成CRF，研究者从屏幕显示的相关病例的列表信息中选择所需要的内容字段，数据就能自动地从肿瘤网络和EHRs中被提取出来，并以PDF格式生成CRF。不能被自动提取的数据可手工添加至CRF的PDF文件中。生成的CRF经核对无误后打印出来，发送至药品监测的研究者，由研究者将数据导入到数据管理系统中。

3 结果

根据医院EHR系统和附属的新系统，设计了可直接收集药品上市后监测数据的系统，并增加了两个显示界面，一个用于显示研究的病例信息，另一个用于打印单个病例信息和将纸质版CRFs转换为PDF格式。

记录药品监测的CRFs共24页，排除重复后的总条目为600条左右。患者的基本资料，包括类别(门诊/住院)、身高、体重、过敏史、不良事件史、既往病史和并发症，以及治疗的资料，包括实验室检查数据、预处理和联合用药的情况等，都可从EHR中收集得到。从肿瘤网络中可获得有关癌症新转移灶、用药理由、治疗阶段(一线/二线)、生活质量指标、原发癌症以及治疗和不良事件的细节信息。不能自动通过系统提取的资料如医生对病情的评估、病情的进展、结局等，由研究者手工录入至CRF中。

采用新系统之前，研究者需要3到4个小时才能完成一份CRF的填写，而现在不到1小时即可完成。而且，由于不良事件已被肿瘤网络数据库记录，研究者直接将其添加至CRF中即可。

4 讨论

研究中发现了以下问题：一是EHRs缺乏直接记录不良事件的数据，研究者不能直接从EHRs中收集到不良事件出现症状的时间、分级、严重性、结局以及不良事件和用药之间的因果关系等方面的信息。这些信息只能从肿瘤网络中获取。如果其他机构的研究人员需要从本医院的EHRs提取不良反应数据进行研究，他们同样也需要开发一个附属类似于肿瘤网络的记录不良事件的系统。二是现有的系统还不能从EHRs中很好地对不良反应的分级较好地进行自动评定。尽管在EHRs中对实验室检查结果进行自动分级是可行的，但对于不良事件的鉴定，医生的诊断才是最基本的。

然而，对不良事件信息的收集，仅开发一个附属的系统是不够的，还有必要创立一种不隶属于现有系统的组织化方法，多方面配合，才能提高监测的效率和质量。在日本，医疗机构要求配备健康信息管理员和癌症登记员，以提高病历的质量。在进行临床或结局研究时，健康信息管理员和癌症登记员对数据质量的适当控制，有利于减轻研究者的负担，提高临床医生所录入信息的质量。还需要有临床研究协调员支持整个研究的过程，临床监察员根据研究计划监查研究质量，数据管理员确保收集数据的质量。一般而言，医务人员和这些人并无联系，但研究者则必须协调好这些人员，合理安排每一个环节，做好研究过程的质量控制，才能提高药品上市后安全性监测的效率。

药物不良反应的数据通常是由医疗机构或药品公司自愿上报的，难以做到迅速及时。此外，要收集齐所有的病例信息几乎也是做不到的。因此，在这种情况下要估计不良反应的发生频率是非常困难的。传统的药品上市后监测方法的优点是能够获得药物安全性的详细数据资料，准确统计不良事件的发生率，但缺点是成本太高。将癌症临床数据库系统和EHRs结合进行应用，使得在特定区域内对所有病例信息的收集并评价成为了可能。这对于药品公司和药物管理者都有好处。

在现有的临床或结局研究中，当CRFs填写完毕后，研究者再从病历中去收集患者的基本信息。这意味着研究是基于原始数据的，而这些原始数据就是为研究而收集的。比较而言，从原已存在的病历资料中提取的数据则是“二次数据”。虽然原始数据能够很好的满足研究需要，但其收集所花费的时间和经济成本远比二次数据要高。为降低研究成本，充分利用已有的EHR系统中的数据，是一种可行的方法。

利用在EHRs基础上开发的附属系统开展药物上市后监测研究或其他临床研究，还需要几个必要的条件[2]。首先，EHRs中的数据应该是临床研究的组成部分，如病程记录、既往病史、处方等。其次，EHRs需要一个规范的操作录入系统，对疾病的名称、治疗、不良事件、疗效评价等进行编码，以便于这些数据的二次利用。肿瘤网络就是这样的例子。尤其是当开展一些前瞻性研究时，要求根据各种研究治疗或用药的差异积累反映不同研究各自特异性的数据，在这种情况下，具有灵活录入功能的EHR附属系统必须能支持每一项研究方案的要求。此外，新系统还应具有更强的功能，包括对积累数据的报告、检索、在线分析等，系统的基本结构应支持研究方案的控制、安全性管理、数据管理以及遵从不同类型的伦理学指南和规范等。

应用新系统时，必须将纸质版的CRFs转化为电子版PDF格式。但目前还不能做到所有系统以统一的格式产生CRFs。不同的监测设计的CRFs并不相同，导致每个新的监测项目都要求重新设计CRFs，造成了不必要的重复工作。从电脑上转化和产生CRFs的工作比填写纸质版的CRFs要容易得多，如果系统中病例报告的格式能做到一致，那么产生PDF格式的CRFs还将更快、更容易。因此，有必要对CRFs的设计进行标准化，例如可采用临床数据交换标准协会(Clinical Data Interchange Standards Consortium, CDISC)制定的用于规范CRF中基础数据收集字段的内容标准——临床数据获取标准协调(Clinical Data Acquisition Standards Harmonization,CDASH)[7]。

另外，因数据采集系统和数据管理系统尚缺乏进行药品监测研究的电子界面， CRFs以PDF格式产生后被打印出来，数据还需手工录入至数据管理系统。所以人们对数据采集系统和数据管理系统的安全性与可靠性还有疑虑。从技术上来看，现已能采用CDISC确立的标准电子化输出数据。故如果数据采集系统和数据管理系统有一个标准化数据格式的电子界面，有安全性和可靠性的保证，那么临床研究的数据采集将全部实行电子化。

5 结语

日本京都大学医学部附属医院开展的这项研究论述了使用数据采集系统结合医院EHR系统进行药品上市后监测的可行性，证实了这种方法能够提高药品监测的效率。更重要的是，其不仅可以用于药品上市后监测，在其他各种临床或结局研究中，也有较大的潜在应用价值。目前，日本的一些医院已经在电子病历的环境下开展药物临床试验研究[8]。我们相信，随着系统功能的完善，这种方法将在药物警戒和新药临床研究中发挥更大的作用。我们期待对这种方法和思路的介绍能为国内的相关研究和应用提供有价值的参考。

[1] Trifirò G, Pariente A, Coloma PM, et al. Data mining on electronic health record databases for signal detection in pharmacovigilance: which events to monitor? [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf , 2009, 18(12): 1176-1184.

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[5] Yamamoto K, Matsumoto S, Tada H, et al. A data capture system for outcomes studies that integrates with electronic health records: development and potential uses [J]. J Med Syst. 2008, 32(5):423–427.

[6] Yamamoto K, Matsumoto S, Yanagihara K, et al. A data-capture system for post-marketing surveillance of drugs that integrates with hospital electronic health records [J]. Open Access Journal of Clinical Trials, 2011, 3: 21-26.

[7] CDISC. Clinical Data Acquisition Standards Harmonization (CDASH)Projects. Available from: http://www.cdisc.org/cdash. Accessed in: May 20,2011.

[8] 石山熏, 樱井真知子, 北川智子, 等. 电子病历与药物临床试验——日本的现状与经验[J]. 中国医药技术经济与管理, 2008, 2(2-3): 89-95.