止血药与临床常用药物的配伍稳定性

2012-12-08杜光张程亮

药品评价 2012年2期

杜光，张程亮

华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，湖北武汉 430030

出血性疾病是指各种原因使患者止血、凝血及纤维蛋白溶解等机制发生异常而引发的一组自发性出血或损伤后出血不止的疾病。止血药(Hemostatic)，又叫促凝血药，是指能加速血液凝固、抑制纤溶过程或降低毛细血管通透性，促进出血停止的药物，主要用于治疗各种原因引起的出血或出血性疾病。止血药在临床的使用十分广泛，并可能涉及到与多种类型药物的配伍问题。近年来，学者们就常用止血药与其它药物的配伍稳定性给予了广泛重视，并进行了大量研究。本文综述了临床常用的各种止血药物临床配伍稳定性的研究进展，以期为临床用药提供参考。

1 赖氨酸同型物

赖氨酸同型物，均为抗纤维蛋白溶解药，能竞争性阻抑纤溶酶原吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解而达到止血作用。该类药物(包括氨甲苯酸、氨甲环酸和氨基己酸等)主要用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纤溶出血。

1.1 氨甲苯酸氨甲苯酸与酚磺乙胺注射液在5%葡萄糖注射液中配伍后，0～8h内其外观、pH值及含量均无明显变化[1]。两种药物与维生素C在0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖和5%葡萄糖氯化钠大容量注射液中配伍，0～4h内外观、pH及含量基本稳定[2]。同样，两种药物在木糖醇注射液中配伍后8h内稳定，可配伍使用。但是，如果采用微粒分析仪进行测定，在葡萄糖注射液中加入酚磺乙胺和氨甲苯酸后微粒(＞25μm和＞10μm)均数增加11倍和4倍；向复方醋酸钠注射液中加入两种止血药后微粒(＞25μm和＞10μm)均数均增加4倍。而使用一次性输液器后由于有终端过滤效果，微粒数可显著减少。因此，氨甲苯酸和酚磺乙胺配伍后的输液必须使用一次性使用输液器。

氨甲苯酸分别与甲硝唑、奥硝唑、替硝唑注射液混合后的配伍液颜色、澄清度、pH值均无明显变化，两种药物的含量亦无明显变化[3]。

氨甲苯酸注射液与盐酸莫西沙星氯化钠注射液配伍后8h内外观、pH值无明显变化。但在4h时氨甲苯酸的含量明显下降，因此研究者认为盐酸莫西沙星氯化钠注射液与氨甲苯酸注射液在2h内可以配伍使用[4]。加替沙星与氨甲苯酸在5%葡萄糖注射液中配伍后，6h内性质稳定，能配伍使用。

注射用头孢米诺钠与氨甲苯酸在配伍后8h内，含量及混合液pH值均无显著变化，因此两药可配伍应用[5]。头孢呋辛钠与注射用氨甲苯酸粉针之间存在配伍禁忌，在0.9%氯化钠注射液中混合立即出现白色混浊。而头孢呋辛钠与氨甲苯酸注射液可以配伍。

氨曲南和氨甲苯酸在0.9 %氯化钠注射液中配伍，0～6 h内基本稳定[6]。

止血药与质子泵抑制剂常常合用以治疗患者术后出现的胃肠道应激性溃疡。临床上奥美拉唑钠与氨甲苯酸注射液配伍混合，会立即出现乳白色混浊，逐渐转为淡黄色、褐色，之后略显淡红色，放置48 h后为褐色混浊沉淀物。如患者需要同时接受注射用奥美拉唑钠与氨甲苯酸注射液治疗时，建议在两种液体之间接换其他液体，将原输液管中药液冲净后再更换，以避免两种药液直接接触而出现混浊。泮托拉唑与氨甲苯酸混合后亦可出现乳白色混浊，应避免配伍[7]。

张彩华报道[8]，如果氨甲苯酸与呋塞米联合用药时，在莫菲氏管内多次出现白色絮状物或白色颗粒状沉淀，两种注射液混合放置片刻后即出现混浊，且随着时间延长，混浊程度加重并出现絮状物沉淀。因此临床上两药联合使用时，中间必须换输0.9%氯化钠注射液冲洗输液管。

在输液过程中发现，萘普生氯化钠注射液输完换成氨甲苯酸注射液时，输液管内立刻出现白色浑浊物，必须重新更换输液器及液体，重新滴入。因此，在临床工作中应避免将氨甲苯酸注射液加入在萘普生氯化钠注射液中，如接连输注，可将液体换为葡萄糖或0.9%氯化钠注射液冲洗输液管后再继续滴入后一种药物，以免发生药物不良事件。

1.2 氨甲环酸室温条件下奥硝唑氯化钠注射液、注射用盐酸头孢替安与氨甲环酸注射液混合后6h内配伍液的外观、pH值及含量均无明显变化。因此两药与氨甲环酸无理化配伍禁忌，可以配伍使用[9]。注射用奥美拉唑钠与注射用氨甲环酸混合后可出现白色絮状物，两种药物间存在配伍禁忌，使用时中间最好用0.9%氯化钠注射液冲净管内液体，才输注后一种药物。

1.3 氨基己酸氨基己酸不宜与酚磺乙胺注射液混合注射。氨基己酸与氯化钾溶液配伍，使液体颜色呈现橘红色改变，因为两种药物均为临床常用药物，所以应引起高度重视[10]。

2. 酚磺乙胺

酚磺乙胺通过收缩血管，降低毛细血管通透性，增强血小板聚集性和黏附性，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间，从而达到止血效果。酚磺乙胺为对苯二酚的结构，对酸碱不稳定，容易被氧化，形成醌式结构而显色。临床上，酚磺乙胺可与维生素K注射液混合使用。酚磺乙胺与碱性药物呈配伍禁忌[10]。

酚磺乙胺与奥美拉唑在0.9%氯化钠注射液中混合无颜色等外观变化；但是如果用5%葡萄糖注射液稀释，混合后液体在30min内呈现黄绿色。

维生素C分子中含有烯二醇式结构，其C-2及C-3位上羟基的氢，既可以H+游离，又可以使H+释放，因此其水溶液为酸性，其50mg/mL溶液的pH为3，所以维生素C不但是相当强的有机酸，而且还是很强的还原剂。理论上讲，酚磺乙胺不适合与维生素C配伍，但是两者联合应用至今未见配伍禁忌的报道。值得注意的是，两种药物对光不稳定，在储存中应注意避光[11]。

文继平等[12]于2007年系统回顾了酚磺乙胺注射液与注射用抗菌药物之间的配伍情况。酚磺乙胺注射液与拉氧头孢、头孢吡肟、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢呋辛、培氟沙星、乳酸左氧氟沙星、加替沙星、硫酸依替米星、奈替米星、替硝唑、克林霉素等注射用抗菌药物按临床常用药量或实验用量配伍，在一定温度和时间内，其理化性质稳定，可以配伍；但是与头孢拉定、头孢西丁、乳酸环丙沙星、盐酸左氧氟沙星、氟罗沙星、磷霉素钠等注射用抗菌药物存在配伍禁忌。在以后的相关研究中，又发现盐酸莫西沙星氯化钠注射液、葡萄糖酸依诺沙星注射液、注射用克林霉素、注射用头孢米诺钠与酚磺乙胺可以配伍；而与夫西地酸钠存在配伍禁忌。氨苄西林钠和酚磺乙胺在0.9%氯化钠注射液中配伍不稳定，临床不可配伍使用。氨苄西林钠与酚磺乙胺配伍后，酚磺乙胺结构中酚羟基部分形成钠盐，使酚羟基与芳环之间的共轭作用和助色作用增强，使其颜色变深。氨苄西林钠本身亦不太稳定，容易发生聚合反应，酚磺乙胺的加入，加速了它的聚合反应。由此提示临床应用酚磺乙胺注射液时，要谨慎与抗菌药物配伍，以保证临床用药安全。

在抗病毒药物领域，刘玲等[13]报道了更昔洛韦与酚磺乙胺配伍后可出现白色混浊，应避免联合使用。

酚磺乙胺与氟尿嘧啶配伍后可出现混合液的颜色变化，因此不能配伍使用。

3 维生素K1

维生素K1的药品说明书中提示，与苯妥英钠混合后2h后可出现颗粒沉淀，与维生素C、维生素B12、右旋糖酐混合易出现混浊。

周晓洁等[14]采用高效液相色谱法，测定了维生素K1在葡萄糖注射液中与维生素B6、氯化钾、雷尼替丁等药分别配伍后6h内溶液中维生素K1的含量、溶液外观、颜色和pH值的变化。结果发现，与上述药物配伍后，维生素K1溶液的稳定性较差，因此建议维生素K1在临床上不宜配伍给药，建议单独使用。注射用复合磷酸氢钾、磷霉素钠、门冬鸟氨酸、甘油磷酸钠(格利福斯)与维生素K1注射液配伍后可出现黄色絮状物，因此不宜合用。

4 二乙酰氨乙酸乙二胺

二乙酰氨乙酸乙二胺为我国自主研发的新药，直接作用于内源性或外源性凝血系统，适用于预防和治疗各种原因引起的出血。经研究发现，该药与5%、10%葡萄糖注射液及0.9%氯化钠注射液配伍后性质稳定[15]。二乙酰氨乙酸乙二胺可与维生素C注射液配伍。但是在与磷霉素钠配伍时可出现颜色变黄，与注射用头孢匹胺钠配伍时出现白色混浊。

5 肾上腺色腙

肾上腺色腙又称安络血，能增强毛细血管对损伤的抵抗力，稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖，降低毛细血管的通透性，增强受损毛细血管端的回缩作用，使血块不易从管壁脱落，从而缩短止血时间，但不影响凝血过程。

氟罗沙星葡萄糖注射液与肾上腺色腙注射液混合时，马上出现橙红色凝乳状沉淀。硫酸依替米星、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢西丁、头孢唑林钠等抗菌药物与肾上腺色腙配伍后性质基本稳定。

6 卡络磺钠

卡络磺钠为临床上使用较普遍的四氢吲哚-5-缩氨脲止血药物，主要用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血以及手术出血的预防及治疗等。目前临床上使用的卡络磺钠有粉针和水针，粉针一般用注射用水稀释后肌注，或加入输液中静脉滴注。卡络磺钠在葡萄糖、葡萄糖氯化钠和氯化钠输液中基本稳定，但是在转化糖电解质注射液中含量下降明显。习丹等[16]采用紫外分光光度法测定后发现，卡络磺钠与地塞米松、维生素C、氯化钾注射液等配伍后在含量、pH值、微粒等方面均未见明显变化。注射用卡络磺钠与头孢拉定、法莫替丁注射液和头孢尼西钠在0.9%氯化钠注射液中配伍稳定[17]，与泮托拉唑钠在转化糖注射液中配伍稳定。但是注射用卡络磺钠与注射用头孢西丁在0.9%氯化钠注射液中配伍后，虽然外观无明显变化，但是pH值随时间延长而不断升高，含量随时间延长下降明显，因此两者不宜配伍使用。

7 小结

综上所述，关于止血药临床配伍稳定已经取得了一定的进展，但是目前的研究主要集中在抗菌药物、质子泵抑制剂等领域。在临床实际工作中，止血药应用十分广泛，可能发生的药物联合使用情况也较多，尚需要更多的配伍稳定性研究以提供更全面的参考[18]。对于可以配伍使用的药物，在使用过程中，也应密切关注环境温度及放置时间，最好在规定时间内输注完毕，保证临床用药安全。

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