超药品说明书用药及其国际经验与思考

胡偌碧，徐春敏，赵志刚*

1.北京大学医学部基础医学院，北京 100083； 2.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

药品是一种特殊的商品，与患者的健康息息相关。药品的使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定其使用的效果，一旦误用，不仅不能治病，甚至会危及生命安全。药品并不是一种独立的商品，它的特殊还体现在它与医学紧密结合，相辅相成。患者只有通过医师的检查诊断，并在医师、药师的指导下合理用药，才能达到防治疾病、保护健康的目的。

药品说明书是属于由有关权力机关授权许可的公开的指导文件，所载内容经过审批核准而获得法定的地位。卫生部《处方管理办法》第十四条规定“医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。”但是，药学是由实践而产生的科学，这就决定了药品说明书一定会滞后于临床实践，如果临床医师一味地按照药品说明书用药，有些危重或紧急的患者可能会因此丧生在硬性的规定下，所以临床上就产生了超药品说明书用药。本文将就超药品说明书用药的定义、产生原因、超药品说明书用药的风险、国际经验等进行介绍，经过思考提出建议，供相关人员参考。

1 超药品说明书用药的定义

美国卫生系统药师协会(American Society of Health System Pharmacists, ASHP)将超药品说明书用药(unlicensed uses, off-label uses, unlabeled uses)定义为临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在具有法律效力的说明书之内的用法，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情况，又称超范围用药、药品未注册用药或药品说明书之外的用法[1]。超药品说明书用药与不可接受的用法、不合适的用法、未被验证的用法、不正确的用法、违法用法等概念有着本质的区别，超药品说明书用药通常是经过广泛研究、已有大量文献报道的用法。

1.1 超药品说明书用药情况分类 超药品说明书用药大致可分为几类情况：第一类是扩大适应证，就是用于该药品说明书适应证中没有的病症。如西咪替丁[2](甲氰咪胍)是一种H2受体拮抗剂，有抑制胃酸分泌作用，其说明书上的适应证包括十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、应激性溃疡及卓-艾综合征。但近年来，临床研究发现西咪替丁对一些皮肤疾病的治疗亦具有重要价值，如痤疮、瘙痒性皮肤病等，因此也经常被皮肤科大夫使用。第二类是超剂量用药。如在急诊遇到有机磷中毒的患者时，医师往往需要使用足够大剂量的阿托品才能使患者达到“阿托品化”的指征[3]，从而达到解毒的目的。这种超大剂量使用阿托品，往往会超过阿托品注射液说明书中认定的极量。第三类是改变用药方法和用药途径。还有一类情况就是超年龄用药，此类情况在儿科较多见，特别是儿童的眼科用药、皮肤科用药、外科用药及抗肿瘤用药。

2 超药品说明书用药的产生原因

南京大学附属苏州医院药剂科[4]曾经做过一个处方调查，对该院医师两个月内门诊开出的9000张处方进行超药品说明书用药的调查，结果发现有

332张超说明书用药处方，占总处方数的3.7%，其中以儿科和妇科为主，占66.26%。比如治疗哮喘的沙丁胺醇片[2]被用于治疗习惯性流产、解热镇痛药阿司匹林[5]被用于治疗不孕症等。据报道药物治疗中超说明书用药在临床是普遍的现象，在普通成人用药中占到7.5%-40%[2]，这种现象的产生是有着多方面的原因的。

2.1 说明书自身局限性 药品说明书是保证患者安全用药的重要文书，也是评价用药是否得当的重要依据，而且体现了药品生产者对患者的一种承诺。药品生产企业应该把说明书写得尽可能详细，适应证、禁忌证等等都要写清楚。药品生产企业应不断收集药品的最新信息，及时修改说明书，使之不断完善。但是随着药物产业的商业化，许多厂家为了自身利润的最大化，并不能做到及时修改说明书，许多国内制药企业对药品说明书的重视程度远远不够，积极性很低。虽然药品说明书的项目、内容、书写等均有严格规定，但说明书本身不可避免地会存在缺陷，使其对临床药物治疗的指导作用受到影响[6]。一些企业并没有意识到，药品说明书是具有法律意义的，及时补充完善说明书不管是对医师、对企业，都是有意义的。很多临床上已经广为使用并被循证医学证明效果显著的药品用途，因为说明书没有及时更改，让医师在超说明书用药的过程中承担法律风险[7]。一旦患者因此出现问题，将被看做是医方过错，由医院承担责任。

2.2 临床药物治疗发展 临床医学在探索、发现中不断前进，其发展对治疗药物提出新的要求，要么开发新的药物，要么在已有的药物中发展新的用途。对于后者，超药品说明书用药将不可避免，这也在某种程度上促进了临床药物治疗学的发展。米索前列醇[8]就是众多被“超说明书”使用的药物中最典型、引发争议最多的案例，从治疗消化性溃疡到药物流产和引产，它在妇科领域逐渐扩展适应证，经历了曲折的过程。药品说明书的更改过程更是充分体现了哲学的认识过程，即实践(动物和临床试验)—认识(新药品说明书)—再实践(超药品说明书用药)—再认识(更改药品说明书)。药品说明书并不能反映医、药发展的前沿水平，这是我们必须面对的事实。药品说明书不应成为临床用药的束缚，超药品说明书用药很大程度上满足了临床上一些未被满足的需求，成为临床发展的先行探索。

2.3 药物品种剂型限制 一些药物缺乏合适的规格和剂型，不能满足患者需要。最常见的是儿童用药。儿童患者占患病人口的20%，但市场上大多数药物没有适合儿童使用的剂型和规格[9]。从循证医学的观点看，任何药物都要经过临床试验，原则上尽量不要将无行为能力的脆弱人群作为志愿者和观察对象。因此，绝大多数新药上市时，都没有小儿用药的资料[10,11]。由于可供小儿用药的品种少，新药在儿科的临床应用必定要超药品说明书用药。而且在国内儿童专用药物剂型或规格非常缺乏，不能满足不同年龄组的需要，使得大量儿童患者不得不接受没有经过许可或药品说明书规定年龄以外的用药，或者参照成人用法用量计算剂量。

3 超药品说明书用药的风险

3.1 患者的风险 说明书作为临床用药的指导依据，具有法定地位。说明书中的各项指标是集众多科研人员智慧、众多临床经验、经过了Ⅰ-Ⅳ期临床试验得出的科学结论。按照这些技术标准，除了可以治疗疾病，还能最大限度的避免危险，为患者提供安全保证[12]。一般来说，不良反应发生率随给药剂量增加而增加，影响药物毒性大小的最直接因素就是剂量。超说明书用药扩大适应证、增加给药剂量、改变给药途径，都会增加患者的风险，威胁到患者的身体健康和用药安全。如在儿科用药时，最普遍的现象是将许可的药物进行再调配，也就是当医师开出处方，药房不能提供合适规格的药品时，由药房把厂家提供的大规格药品进行目测后分装给药[13]。这样可能发生分装误差、损耗、浪费，再加上有可能造成的污染，使药品质量不能保证。由于儿童正处于发育阶段，人体组织器官特别是肝、肾功能尚未发育完全，超说明书用药时，年龄依赖的药动学和药效学变化可能是未知的，有可能会给患儿造成很大的影响[14,15]。

3.2 医务人员的风险 虽然临床实践中超说明书用药的现象十分普遍，很多药品上市后若要再扩大用药领域，可能都会经历这么一个尴尬的阶段。这是一种探索，但从法律角度看这种做法毕竟是不当的。因为药品说明书是通过国家有关行政管理部门批准，具有法律效力的文件，如果不与《中华人民共和国药典》及其相关文件冲突，则必须依照执行。如果超药品说明书用药一旦被患者起诉，医师又不能证明用药后发生的不良反应与该药无关时，医师的医疗行为就属于违反医疗常规，属于医疗事故，是不受法律保护的，医师难辞其咎[16]。所以医师在超说明书用药的时候，虽然大多数情况都是合理的，但是风险是十分大的。一旦出现副作用，医师很可能身陷囹圄。作为医务人员，除了尽力为患者服务之外，还应该学会保护自己，不能随意超说明书用药。

3.3 公共医疗安全的风险 超药品说明书用药除了给患者和医务人员带来风险以外，最重要的是会给公共医疗安全带来风险。超说明书用药存在着不同的情况。大多数是由于说明书或药物剂型的较滞后和局限，但也有一种我们不愿意看到的情况，那就是医师凭自己的经验想展开科研创新试验活动[17]。这种情况的超说明书用药是应该严格禁止的。毕竟，超药品说明书用药还是缺乏大量的循证医学证据，只是凭借经验或是在小范围试验中证明其用药是合理的是极其不可靠的。在临床用药实践中，若医师不考虑“超药品说明书用法”的潜在危害，广泛进行“超药品说明书”用药，在药物副作用、药物相互作用等方面都存在很高的风险。如果我国权威机构不尽快出台相关管理规定，不对其加以监管、听之任之，造成超说明书用药的滥用和误用，将影响整个社会的公共安全，此问题不容忽视。

4 国际经验

医师超出药品说明书注明的适应证范围用药妥当吗？ASHP一直在致力于为超药品说明书用药寻找合理的证据。ASHP于2008年5月与循证医学基金会(the Foundation for Evidence-Based Medicine，FEBM)进行了长达一年的合作，审评超药品说明书用药，并于2008年9月组织了第一届超药品说明书用药研讨会。对于这个问题，尽管超药品说明书用药在美国相当普遍，但由于其产生的监管难题不可避免，所以食品药品监督管理局(FDA)对超药品说明书用药的态度相当谨慎。FDA始终表示不干涉医师使用已有循证医学证据的超药品说明书用药，FDA支持研究说明书外用法，并使其转化为说明书内用法。但是，FDA也始终不允许医、药企业向医护人员以及医疗机构宣传其超说明书用药，这是FDA预防不良事件的重要举措[18]。总之，美国现在正处于过渡阶段，医、药行业协会一直致力于促进超药品说明书用药的合法化。监管机构对合理的超说明书用药给予肯定，但是并不鼓励超说明书用药。美国各相关部门都对超药品说明书用药的规范做出了努力，制定我国超药品说明书用药的规范也可借鉴其相关经验，寻求符合我国国情的对策。

5 思考与建议

由于目前我国对超说明书用药规定的内容尚不够具体、全面。广东省药学会在2010年3月印发的《药品未注册用法专家共识》(以下简称《共识》)中首次对“药品未注册用法”即超药品说明书用药做出定义，这也是我国第一次由专业协会发布的“药品未注册用法”规范，目的是为临床医师和药师涉及超说明书用药的诊疗活动提供指导性的意见[19]。

药品上市后，人们通过观察、试验以及进一步的药理研究，常会对该药的药理作用、毒副作用方面有新的发现与认识，用法自然也随之改变。目前在临床上最重要的、应用最多的抗心律失常药物胺碘酮，最初是以治疗心绞痛药物上市，其抗心律失常的功能是医师在临床用药的过程中不断总结得出[20]。临床上这样的例子非常多，而这类成果的取得，都必须以突破原来药品说明书介绍的用法为前提。

医学是一门在实践中不断完善的学科，每个患者的情况都不尽相同，对于医师而言，患者的健康和生命是最重要的。由于患者对医师超说明书用药不理解，药品产生副作用时，患者自然怪罪医师，医疗纠纷也常因此产生。但临床上存在大量超说明书用药是不争的实事。伦理学认为，在对患者的治疗中，如果没有已被证实有效的预防、诊断和治疗方法，医师在得到患者知情同意之后应当不受限制的使用未经证实或新的预防、诊断和治疗方法，如果医师判定这种方法有望挽救生命、恢复健康和减轻痛苦，那就是合理的。所以，我们认为医师经过论证后认为应当超说明书范围使用某种药物时，应向患者告知，交代清楚使用这种药物的原因，及其可能带来的危害，在取得患者同意的情况下使用。同时，有关部门应采取措施改变这种现实的矛盾，让医师不必为了担心承担责任而给患者带来损害。超药品说明书用药不应成为阻碍医师治病救人的障碍，而《共识》的出台就为临床合理解决这一矛盾提供了更好的出路。但是，首次颁布的《共识》也还存在一定的局限性，有些地方还比较笼统，需要我们进一步完善和充实，进一步提高其可操作性。使医师、药师和患者家属都有据可查。这样才能更加促进医、药事业的发展。

北京天坛医院药事管理和药物治疗学委员会制定了“北京天坛医院关于超药品说明书使用药品的管理规定”，在本文的最后，将其中有关指导超药品说明书使用的原则介绍如下：

(1)用药目的仅仅是为了患者利益，而不是试验、研究，或其他关乎医师自身利益的使用。而且必须保证利益大于可能出现的危险；

(2)超说明书用药的药品处方行为必须以公开发表的证据为基础，并首要考虑患者的安全问题，即超药品说明书使用应该有必要的科学依据、会诊意见、充分的临床实践和相关文献、研究报道；

(3)当某种疾病治疗需要使用超药品说明书的药品时，临床科室应提出申请，并附上相关资料(如治疗指南、专家共识、循证医学证据等)，经医院药事管理和药物治疗学委员会审核，建立指导其应用的方案，并依靠科学证据来指导其决策；

(4)超药品说明书使用的安全性和有效性的最终责任者是开处方者，开处方者应在考虑药品的超说明书使用前，熟悉法律法规、保留相关证据，必要时，与经验丰富的药师商讨；

(5)对超说明书外使用证据的适当评价应尽可能全面并且平衡。用选择性的研究来支持某种观点是被强烈反对的，并且在一个负面结果的事件中，该研究可能经不起同行专家严格彻底的审查。

(6) 必须保证患者享有的知情权。在使用超药品说明书用法时，医师应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险。如果说明书之外的用法目前正在广泛使用，知情同意书显得没有必要；而如果说明书之外的用法尚未被广泛接受，医师应告知患者可能出现的各种不可预测的危险，此时应该让患者签署知情同意书。

[1] 黄亮,申向黎,陈力,等.正确认识并有效规范超说明书用药行为[J].中国医学院药学杂志,2009,29(11):949-951．

[2] 吴若琪.超说明书用药现象 我们不得不面对[N].中国医药报,2010,2.23．

[3] 王幼平.大剂量阿托品救治重度有机磷农药中毒182例临床护理[J].齐鲁护理杂志,2011,17(1):97-98.

[4] 张蔚.门诊超药品说明书用药的调查分析[J].中国医院用药评价与分析,2010,10(2):186-187.

[5] 杨永斯,欧奇志.阿司匹林治疗子宫内膜抗体阳性不孕43例[J].广西医科大学学报,2002,19(5):730.

[6] 和平.对当前说明书存在问题的几点思考[J].中国药师,2005,8(2):152-153．

[7] 杜广清.药品说明书存在的问题及建议[J].中国药房,2007,18(25):1996-1997．

[8] Weeks AD, Fiala C, Safar P. Misoprostol and the debate on off-label use[J].BJOG. Int Obstet Gynaecol,2005；112:269-272．

[9] 刘丽萍,陈玉玲,谢进,等.关于没有经过许可或药品说明书以外用药问题的探讨[J].中国药房,2008,19(25):1935-1937．

[10] 倪韶青,寿洪初,王珏.关于儿童用药的问题和建议[J].中国医学药学杂志,2007,27(6):815．

[11] 陈瑞玲,赵志刚.儿童感冒药的合理应用[J].药品评价,2010,7(20):48-52.

[12] 于星,郭咸希,杨健,等.从一起”试验性治疗”诉讼案看超药品说明书范围用药的潜在风险[J].中国药物警戒,2011,8(1):32-33．

[13] 李雪梅,刘灿先.特殊人群临床用药安全问题及其对策[J].中华现代中西医杂志,2008,6(3):193-194.

[14] 徐蓓, 赵志刚. 临床路径,药师作用不可或缺[J].药品评价,2010,7(14):2-5.

[15] Conroy S,Newman C, Gudka S. Unlicensed and off label drug use in acute lymphoblastic leukemia and other malignancies in children[J].Ann Oncol,2003,14(1):42．

[16] 王岳.医事法[M].北京:人民卫生出版社,2009:198．

[17] 刘宇.药品说明书之外用法的法律风险提示及对策建议[J].协和医学杂志,2010,7(1):117-118.

[18] FDA. Good reprint practices for the distribution of medical journal articles and medical or scientific reference publications on unapproved new uses of approved drugs and approved or cleared medical devices[EB/OL]. http://www.fda.gov/regulatoryinformation/guidances/ucm125126.htm.2009-1/2011-2.

[19] 李广宇.科学管理,为超说明书用药”保驾护航”[J].中国处方药,2010,10(103):23-25．

[20] 田智华.超说明书用药,现实与法律的困境[N].医师报,2010.5.31．