常用降压药物的相互作用

郭韶洁，赵秀丽

首都医科大学附属北京同仁医院药物临床试验机构，北京 100730

高血压发病机制复杂，各种抗高血压药物主要是针对不同的发病机制。传统的降压药物选择主要是有效且不良反应较小的降压药物，并倾向选择具有延缓心脑血管终点事件的长期效益的降压药物，大多数临床治疗主要为不同种单药序贯治疗。流行病学研究和临床试验也一直致力于评估个体风险和确定合适的血压目标值。近年来，国内外学者一致认为高血压治疗的益处首先来自降压本身，而且一些临床试验和资料表明通常仅用一种单药治疗不可能达到血压目标值，降压药物的联合应用(包括单药联用和固定复方制剂)越来越引起重视[1-5]。此外，以下介绍常见降压药物的联合应用以及相互作用。

1 如何联用降压药物

降压药物的联用一方面根据药理学特点选择作用机制不同或具有互补性的药物，优选对于具有延缓心脑血管终点事件的长期效益的降压药物。联合用药时在作用效果上体现为疗效的协同或增强，剂量相关性不良反应减少或不良反应相互抵消，这样既减少单药的剂量，又增加了安全性。另一方面主要是为了提高依从性，长期治疗的依从性对控制血压很重要，通常体现在减少服药次数或服药数量，近年来研究发现服药的依从性和服药数量成负相关。但是一些联合用药如一些固定复方制剂，通常价格相对较高，有时反而会影响患者的依从性，而如利尿剂和其他降压药的联用在临床应用中被广泛接受，因此选择联合用药时也应考虑到患者的经济因素。

2 常用降压药物联合应用

目前我国最常应用于临床的5种降压药物为利尿剂(主要为噻嗪类利尿剂)，钙拮抗剂(CCB)，β肾上腺素受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)。临床实践中降压联合治疗方案推荐ACEI、ARB、 CCB三类药物为主角，辅以利尿药为配角联合治疗，认为ACEI/ARB +利尿药是目前最常用的较强效降压组合方案，而 ACEI/ARB +CCB则是最强效的降压和抗动脉粥样硬化方案；而不常推荐或有争议的联合治疗方案为利尿剂+β受体阻滞剂，ACEI+ARB，ACEI/ARB+β受体阻滞剂[5]。美国高血压协会(ASH)推荐的组合分三类[2]：优选联合：ACEI/ARB+利尿剂；ACEI/ARB+CCB；尚可联合：β受体阻滞剂+利尿剂；CCB(二氢吡啶类)+β受体阻滞剂；CCB+利尿剂；肾素抑制剂+利尿剂；肾素抑制剂+ARB；噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂；不推荐常规应用的联合：ACEI+ARB；ACEI+β受体阻滞剂；CCB+β受体阻滞剂；中枢降压药+β受体阻滞剂。下面就分别简述临床常用5种降压药物的相互作用。

3 利尿剂

临床上常用噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)和类噻嗪利尿剂(吲哒帕胺)，此外还可用保钾利尿剂(螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利)和强效利尿剂(呋塞米)。目前证实利尿剂降低收缩压的幅度比舒张压更为明显，不过大剂量(≥50mg)或长期使用易导致电解质紊乱、尿酸升高、血脂紊乱以及糖耐量降低等代谢紊乱以及性欲减退等不良反应。但由于价廉、疗效较好等特点，仍是临床上一线降压药物。

3.1 利尿剂和其它类降压药物相互作用

3.1.1 与ACEI或ARB 合用可拮抗噻嗪类利尿剂引起的低血钾、高尿酸以及继发性肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋，而噻嗪类利尿剂也拮抗ACEI的代偿性抗降压机制。目前两类药物联用或制成长效固定复方降压制剂既提高了疗效，也降低了不良反应，但肾功能不全患者应监测肾功能。美国高血压预防、监测、评估和治疗委员会(JNC)公布的最新指南(JNC7)和中国高血压防治指南2005年修订版都推荐噻嗪类利尿剂与 ACEI联合应用[6,7]。目前ACEI或ARB和氢氯噻嗪的固定复方制剂在我国临床上已广泛应用。ACEI或ARB和保钾利尿剂可协同升高血钾，合用时应监测血钾。

MACMAHON等[8]研究显示培哚普利加吲哒帕胺在降压幅度和降低卒中风险方面都显著优于培哚普利单药治疗。近来HYVET研究表明吲达帕胺加培哚普利治疗高血压，具有协同降压作用，还可减少骨折发生率。

BECKETT等[9]采用吲哒帕胺缓释片作为基础药物，必要时加用培哚普利的研究结果表明：与安慰剂相比，治疗组血压显著下降，全因病死率、 致死性脑卒中和心力衰竭均显著降低，而且治疗组的严重不良事件发生率显著低于安慰剂组。国内病例研究[10]表明氯沙坦与吲哒帕胺联合应用不仅具有协同降压作用，而且能降低高尿酸血症、低钾血症等不良反应。

3.1.2 与β肾上腺素受体阻滞剂 合用时可拮抗利尿剂引起的交感神经兴奋和继发性肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋，但是两者都可引起血脂或血糖或高尿酸血症等代谢紊乱，因此两者不适合用于上述代谢紊乱的患者。DAHLOF等[11]发现，氯沙坦加氢氯噻嗪与阿替洛尔加氢氯噻嗪两组降压幅度相同，但前者对降低终点事件、 脑卒中、 新发糖尿病以及改善左心室肥厚的益处更多 ，而不良反应较少。小剂量利尿剂的联合不良反应较少，目前已有比索洛尔加小剂量氢氯噻嗪固定复方制剂上市，如“诺释”(比索洛尔2.5mg，氢氯噻嗪6.25mg )。

3.1.3 与CCB CCB与利尿剂两者都可通过降低容量负荷而降低血压。如FEVER研究发现非洛地平和氢氯噻嗪联合应用比单用氢氯噻嗪降压效果要好；JULUS研究发现氨氯地平加利尿剂较缬沙坦加利尿剂的血压控制更好。但是CCB类不能拮抗和改善利尿剂的代谢性不良反应。

3.2 利尿剂和其他非降压类药物相互作用 (1)洋地黄类药物、胺碘酮等：与排钾利尿剂合用时，应慎防因低钾血症引起洋地黄中毒。另有报道螺内酯可使地高辛血药浓度升高 25%～30% ，呋塞米可使地高辛的半衰期延长，引起血药浓度升高，发生中毒；(2)肾上腺皮质激素：和利尿剂合用时能降低后者的利尿作用，增加发生电解质紊乱的机会，尤其会加重排钾利尿剂的低钾血症，但可拮抗螺内酯的潴钾作用；(3) 非甾体抗炎药：此类药物尤其是吲哚美辛合用利尿剂时，能降低后者的利尿作用，且合用时肾毒性增加，可能与抑制前列腺素合成，而减少肾血流量有关；(4)降糖药：利尿剂降低糖耐量，升高血糖，故合用时应监测血糖，调整降糖药的用量；吲达帕胺和二甲双胍合用会增加乳酸性酸中毒；(5)抗痛风药：利尿剂可升高血尿酸，故合用时应调整抗痛风药的剂量；(6)抗菌药物：氨基糖苷类、两性霉素等与具有一定耳、肾毒性的药物和呋塞米合用时会加重上述毒性；(7)抗凝药：利尿剂能降低抗凝药物的作用，因为其减少血容量，使血中凝血因子水平升高，另外利尿使肝脏血液供应改善，合成凝血因子增多；(8)锂制剂：利尿剂可减少肾脏对锂的清除，增加锂的肾毒性；(9)多巴胺：多巴胺能加强利尿作用；(10)碳酸氢钠：与利尿剂合用时发生低氯性碱中毒机会增多。

4 CCB

临床上推荐使用CCB中的长效制剂如苯磺酸氨氯地平、硝苯地平控释片等，以及近年新上市的具有N型和L型双重阻滞的西尼地平[12]。CCB类可引起反射性心率加快、头痛、面部潮红、踝部水肿等不良反应。长效二氢吡啶类CCB能平稳降压，尤其是收缩压，目前未有资料显示对糖、 脂和电解质代谢有影响。 在体内药物代谢中，大多数CCB如硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平等为CYP3A4酶底物药物，而维拉帕米、地尔硫卓艹为CYP3A4酶抑制剂，任何影响该酶代谢药物都会影响血药浓度；此外钙拮抗剂为P糖蛋白酶抑制剂，会影响一些药物外排，从而影响合用药物的生物利用度。目前资料未见氨氯地平与噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张转换酶抑制剂、一些抗生素和口服降糖药合用有不良相互作用的报道。

4.1 CCB类和其他类降压药物相互作用：

4.1.1 与ACEI或ARB CCB和这两类药物的作用途径有互补性，它们都能作用于血管，尤其在微循环方面可以发挥相互补充的作用，CCB不能有效扩张小静脉，可能带来不良反应如踝部水肿，通过联合使用ACEI或ARB可以有效扩张小静脉，缓解患者的不良反应，因此认为作用于容量的CCB与作用于RAAS系统的ACEI或ARB药物联合是有效的。国内外一些研究[13]认为ARB加CCB可能成为最为广泛接受和应用的高血压联合用药方案，因为ARB加CCB联用对延迟、逆转动脉硬化，改善内皮功能和血管顺应性有更好作用，可用于不同年龄、不同阶段的高血压患者，且禁忌症少，不良反应小，长期应用不影响血糖、血脂、心率等。

4.1.2 与β受体阻滞剂 β受体阻滞剂能抑制CCB降压所引起的反射性交感神经活动亢进和RAAS系统的兴奋，不仅增强降压效果，还能拮抗由此引起的心动过速和心悸，但是CCB不能拮抗β受体阻滞剂引起的糖、脂等代谢紊乱。MANCA等认为两者合用有一定的靶器官保护作用，适用于高血压合并心动过速、冠心病等。此外CCB与非二氢吡啶类钙拮抗剂维拉帕米和地尔硫卓艹合用会加重引起心动过缓，甚至窦性停搏，应禁用于窦房综合征患者。

4.2 CCB类和其他类非降压药物相互作用 (1)洋地黄类：维拉帕米能升高地高辛血药浓度60%～90%，主要是由于维拉帕米抑制肝药酶，减少了地高辛的代谢；同时维拉帕米抑制了P糖蛋白的活性，降低了肾小管对地高辛的消除[14]。硝苯地平和地尔硫卓艹也可增加地高辛的浓度，若两者必须合用则应减少地高辛的剂量[15]；(2)西咪替丁，咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)，大环内酯类(红霉素、克拉霉素、罗红霉素)，HIV蛋白酶抑制剂等CYP3A4肝药酶抑制剂：可增加CCB(氨氯地平除外)血药浓度，同时增加本身血药浓度。如最近有研究表明：CCB与红霉素或克拉霉素等大环内酯类等抗生素联合应用时，低血压和休克风险增加，但阿奇霉素例外[16]；(3)洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀：维拉帕米、地尔硫卓艹通过抑制CYP3A4和/或P糖蛋白酶，增加了此类药物的生物利用度，从而增加了肌病和横纹肌溶解的危险。因此在联合应用期间应监测肝肾功能以及肌酸激酶。例如2010年11月由SFDA发布的第34期《药品不良信息通报》中明确指出：辛伐他汀与维拉帕米联用剂量不应超过20mg；与地尔硫卓艹联用，辛伐他汀不应超过40mg；(4)利福平：是CYP3A4诱导剂，可以加快二氢吡啶类(氨氯地平除外)药物的代谢，合用时降低此类药物的降压疗效；(5)卡马西平：地尔硫卓艹可抑制卡马西平的代谢使其血药浓度升高。合用时应监测卡马西平血药浓度；(6)非甾体类抗炎药、口服抗凝药：合用可增加胃肠出血的几率，但氨氯地平对血浆蛋白结合率无影响，可与华法林安全合用；(7)免疫抑制剂(环孢素)、抗肿瘤药： 钙拮抗剂通过抑制P糖蛋白和/或肝药酶，从而升高此类药物的血药浓度。

5 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂可分为非选择性(β1，β2)：普萘洛尔；选择性(β1)：阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔；α1，β 双重阻断：卡维地洛、拉贝洛尔；高度β1受体阻滞：如奈必洛尔，阻滞β1的强度是β2的290倍。β受体阻滞剂可引起心动过缓及传导阻滞、支气管痉挛、血糖和血脂代谢紊乱以及撤药综合征等不良反应。具有内源性拟交感活性的β受体阻滞剂美托洛尔和阿替洛尔比无内源性拟交感活性的普萘洛尔在心动过缓和传导阻滞方面的不良反应较轻些，但窦缓、心脏传导阻滞、病窦、心力衰竭患者禁用。具有高选择性的β受体阻滞剂美托洛尔和比索洛尔比非选择性受体阻滞剂引起支气管痉挛反应较轻些，但呼吸道阻塞疾病的患者应慎用；老年人对β受体阻滞剂多数敏感，且长期服用该类药物突然停药可反射性引起交感神经兴奋，加重心绞痛或引起心梗或猝死，应小剂量开始服用，逐渐调整剂量，停药时逐渐减量。此外β受体阻滞剂的使用剂量由于在药代动力学和药效学方面存在着种族与个体差异，有人认为国人应用剂量可能低于欧美人群，而一些研究表明几乎不存在这种差异[17]。近年来β受体阻滞剂的一线用药地位颇受争议，如ASCOTCAFE研究表明此类药物对中心动脉血压控制不良和增加脉压等因素可能增加靶器官损害的风险。

5.1 β受体阻滞剂和其它类降压药物相互作用 β受体阻滞剂和利尿剂联合应用上文已提及。与ACEI或ARB联合用于心衰患者的治疗，或和ACEI加利尿剂(醛固酮拮抗剂)用于心衰患者的联合治疗。

5.2 β受体阻滞剂和其它非降压类药物相互作用(1)利福平：可诱导肝药酶，与普萘洛尔、美托洛尔和比索洛尔合用时，加快其药物代谢，降低疗效；(2)地高辛：与β受体阻滞剂合用可导致房室传导时间延长，出现心动过缓和窦性停搏；(3)非甾体类抗炎药：吲哚美辛和水杨酸盐因抑制前列腺素合成而降低β受体阻滞剂的降压作用，合用时可使患者血压升高；(4)降糖药：非选择性β受体阻滞剂能延长降糖药对胰岛素的作用，故合用时须调整剂量，并注意监测血糖或换用选择性β受体阻滞剂；(5)西咪替丁：可增加普萘洛尔、美托洛尔血药浓度；(6)环丙沙星：可增加普萘洛尔、美托洛尔血药浓度，引起低血压和心动过缓；(7)氨苄西林：可降低阿替洛尔的血药浓度，如合用应监测血压，必要时调整剂量；(8)巴比妥类：通过酶诱导作用增加普萘洛尔、美托洛尔代谢，降低血药浓度、 生物利用度和疗效；(9)氟哌啶醇：合用可导致低血压和心脏停搏；(10)氯丙嗪：通过抑制普萘洛尔的代谢使肝内清除减少，增加血药浓度，引起低血压；(11)普罗帕酮：可增加普萘洛尔、美托洛尔血药浓度，引起卧位性血压明显降低。

6 ACEI

ACEI主要通过抑制ACE而阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，阻断RAAS系统而有效降压，此外对心脑肾等靶器官具有保护作用。美国高血压指南提出ACEI 是适用于心力衰竭、心肌梗死后高危冠心病、糖尿病、慢性肾病、预防脑卒中再发六种适应证的惟一降压药物。ACEI的肾脏保护作用独立于降压之外，但肾功能不全伴妊娠、高血钾或双侧肾动脉狭窄者应禁用。ACEI常见的不良反应为干咳，此外尚有血管神经性水肿、血钾升高等不良反应。

6.1 ACEI和其它类降压药物的相互作用 ACEI作为第一线有效降压药，单用降低高血压的有效率为60%～70%。加用利尿剂或 CCB对95%的患者有效。ACEI和ARB联合应用仍存争议。有些研究表明ARB和ACEI合用可减少蛋白尿，可有效延缓肾病的进展，具有肾脏保护作用，而在ONTARGET研究中，ARB中的替米沙坦和ACEI的雷米普利联合治疗组中恶性肿瘤风险确实略有增高，因此两类药物合用的利弊仍需进一步循证研究证实。

6.2 ACEI和其它非降压药物的相互作用 (1)非甾体类抗炎药：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等与ACEI无药代动力学相互影响，但能降低甚至消除 ACEI的降压效果，机制很可能是前者通过抑制 COX-1受体而起作用。目前一项研究选择性COX-2抑制剂塞来昔布与ACEI联用，对后者的降压作用没有影响；(2)抗凝药：已有很多证据表明，心肌梗死患者长期使用ACEI 能减少心血管性死亡、心肌梗死复发的危险性，认为ACEI具有抗凝特性；(3)西咪替丁：影响卡托普利、依那普利、福辛普利等药理作用，这些作用是否有临床意义还有争议，有必要进一步研究；(4)干扰素：同时使用 ACEI 和干扰素可引起严重的粒细胞减少，可能是自身免疫反应所致；(5)别嘌呤醇：与 ACEI合用无药代动力学的变化，但因别嘌呤醇和卡托普利均能引起过敏反应，在合并使用时更需注意过敏反应的发生；(6)白细胞介素-3：使用 ACEI 的癌症患者，在首次静脉滴注 IL-3 后，发生严重血压下降，继续使用 IL-3 而停用 ACEI，血压恢复正常，但当停止使用IL-3，仍需ACEI来控制血压。这两类药物都可以在血管壁产生大量的一氧化氮，松弛血管平滑肌而协同降低血压；(7)硫唑嘌呤：由于 ACEI 本身可导致一定程度的贫血，这可能是ACEI影响肾脏分泌促红细胞生成素的结果，当与硫唑嘌呤合用时，可能导致血细胞比容和血红蛋白下降，并由于累加的骨髓抑制作用，还可出现白细胞减少；(8)麻黄制剂：麻黄中的麻黄碱和伪麻黄碱可拮抗本药的降压作用，降低本药的降压疗效，故接受本药治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂；(9)氯丙嗪：与卡托普利合用，呈相互协同作用，可导致低血压，两者应谨慎联用；(10)锂盐：ACEI可引起血锂浓度升高，导致中毒；(11)环孢素：与ACEI合用可导致肾功能下降。

7 ARB

ARB通过阻断血管紧张素Ⅱ受体而发挥降压作用，是继ACEI后又一类作用于RAAS系统的降压药物。ARB目前主要分二苯四咪唑类 (包括氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦和恩布沙坦等) ； 非二苯四咪唑类 (包括依普罗沙坦和替米沙坦等) ；非杂环类(以缬沙坦为代表) 。ARB的临床适应证和禁忌证与ACEI类似。2007年更新的欧洲高血压诊疗指南中拓展了ARB的适应证，推荐为高血压伴左心室肥厚、微量白蛋白尿/蛋白尿、肾功能不全/终末期肾病、代谢综合征、糖尿病、脑卒中病史、心肌梗死病史、心力衰竭、预防房颤复发以及不能耐受 ACEI者应用 ARB降压治疗。JNC7也指出ARB可有效延缓糖尿病肾病和非糖尿病肾病的进展。缬沙坦对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量，老年患者无需调整剂量。氯沙坦对有肝功能损害病史的患者应考虑使用较低剂量，老年患者或肾损害患者包括做血液透析的患者，不必调整起始剂量。而替米沙坦应慎用，如替米沙坦在轻、 中度肝功能损害患者中剂量不应超过每日40 mg。ARB不良反应较少且发生率低，老年人均能耐受，主要不良反应为轻微头痛、头晕及水肿，偶有血钾明显增高，极少有轻度干咳，因此特别适用于服用ACEI出现不能耐受的干咳副作用的患者。

7.1 ARB与其它类降压药物的相互作用 已在上文提及。

7.2 ARB与其它非降压类药物的相互作用 (1)保钾利尿药，含钾药或含钾的替代物：可致血钾水平升高，合用时应谨慎，并监测血钾水平；(2)利福平：对氯沙坦及其代谢产物E3174 均有明显诱导作用，使本药的AUC及血药浓度降低，疗效下降；(3)地高辛：替米沙坦可升高地高辛的血药浓度而致地高辛中毒，两者合用时应监测地高辛的血药浓度；(4)麻黄制剂：通过麻黄中的麻黄碱和伪麻黄碱的拟交感神经而产生拮抗效应，两药合用会降低血管紧张素受体拮抗剂降压作用；(5)吲哚美辛：可降低氯沙坦疗效，机制尚不明确；(6)锂剂：本药可增加锂剂的毒性反应，机制可能是增加锂在肾脏近曲小管的重吸收所致；(7)抗抑郁药：可增强替米沙坦的直立性低血压效应。

8 总结

药物临床应用和国内外研究等再次肯定了联合降压治疗的益处，但仍存药物不良相互作用的隐患，此外由于患者对长期服药的依从性差和经济因素限制，以及医疗工作者对患者的特殊情况(妊娠者、肝肾功能不全者，老年患者，合并用药等)仍有评估不全等因素，制约了高血压控制率的提高，并给联合用药带来潜在的安全性问题。近年来药物相互作用越来越引起关注和重视。如何安全有效的联合使用降压药物仍是医疗工作者思考和探讨的问题。

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