国际药物警戒开展现状对我国药品风险管理的启示

徐向阳 ，毛睿，任贤

1.上海绿谷制药有限公司，上海 201023； 2.中国食品药品检定研究院，北京 100050

自1961年“反应停”事件之后，世界各国逐渐加强对药物安全性问题的重视，20世纪70年代中后期纷纷开展药品不良反应(ADR)监测工作，80年代初，临床药理学和流行病学相互融合，出现药物流行病学，本世纪各国开始建立各自的药物警戒中心，制定了药物警戒的相关法规。药物警戒作为药物安全的一部分，可以化为一个总体体

系和各项措施，由具体的机构根据该国的药物警戒法规来操作和付诸实践，对药品不良反应信息进行收集、处理和利用。本文就世界卫生组织(WHO)药物警戒合作项目和欧盟、美国药物风险管理现状进行分析，并结合国情对我国药物警戒系统的建立提出一些相关的设想。

1 药物警戒

1.1 药物警戒定义 近年来，药物警戒(Pharmacovigilance，PV)已成为一门学科，其发展与实践对临床医学和公众健康的维护产生了积极的影响。欧盟中“药物警戒”的概念是出自法国，药物警戒一词也是源自法文单词，由构词成分“Pharmaco”(意为药、药学)和名词“Vigilance”(意为警戒、警惕)组合而成。1974年，法国医药学家首先提出药物警戒的概念，并将其解释为“监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害”。2002年，世界卫生组织(WHO)将药物警戒定义为：“有关不良反应或任何其他可能与药物相关问题的发现、评估、理解与防范的科学与活动”，涉及药学各学科和领域。

1.2 药物警戒概念的延伸 如今药物警戒所涉及的范围已经并且继续扩大，已远非ADR监测所能比拟的了。ADR监测仅是药物警戒的一个方面。检出和确认不良事件是药物警戒的首要任务，而在确认后又凸显出防范的重要性，没有严密的防范措施就将失去药物警戒的意义。从发展的眼光看，药物信息交流和咨询必将成为防范不良事件重现的重要一环。如今警戒的范围已经扩大到了所有应用于公众的传统药(包括中草药和其他民族药物)、营养品、血液制品、生物制品(包括疫苗)和医疗器械(材)等。药物警戒还包括：①药物误用，由于处方错误、配药错误和病人自用药物所造成各种错误；②药物滥用，医生的处方和病人的不良习惯或依赖性所造成；③假药和劣药(中、西药物均存在这一问题)；④药物和器械(材)的用法错误；⑤过期限药品；⑥药品用量过大或偏低；⑦无足够科学依据拓展药物的适应证；⑧不良的药物相互作用(包括食物和药品间的相互作用)；⑨与药品相关的死亡率。在药物警戒的不断实践中，还有可能扩展其警戒的目标[1]。

2 WHO关于药物警戒中心建立与运行工作指南

2.1 国际性药品监测合作计划 国际药物警戒已有37年的历史。第20届世界卫生大会(World Health

Assembly)通过一项决议，从而启动了一个旨在建立国际性药品不良反应有效监测体系的项目，该决议奠定了WHO国际药品监测合作计划的基础，由总部位于瑞士乌普萨拉的WHO协作中心(Uppsala Monitoring Center，UMC)统一协调[2-4]。WHO国际药品监测合作计划最初是由10个发达国家发起成立，现已发展为50多个国家参与其中的国际化计划，我国于1998年正式加入此项计划，更多国家的加入不仅反映了各国药物警戒中心自身作用的发展，也体现了某一个国家的药政管理机构可以有效运转时，就会愿意并有能力针对药物警戒中心发出的警戒信号做出反应并采取相应的措施。

2.2 药物警戒中心的运行 药物警戒中心可以从属于卫生行政部门或药品监管部门(如美国、英国、日本)，可以从属于专业组织、医科大学及附属医院(如新西兰、南非、巴基斯坦、南斯拉夫)，也可以从属于药品检验及研究机构(如德国、波兰、捷克、斯洛伐克、印度)。药品不良反应报告可以首先从一个局部(如一个医院)扩展到本地区的其他医院和家庭保健机构，最终逐步发展成为国家行为。药物警戒中心须配备1名专职人员(如医师或药师)全职负责药物警戒工作，这样才能真正保证此项工作的有效运作。应与药政管理部门保持密切联系。政府的支持是该项工作在全国范围内取得良好协调的重要保证。药物警戒并非个人特权，良好的协调、合作、交流与共享对于保持发展和避免不必要的竞争或重复至关重要[3]。

值得一提的是尽管目前药物警戒工作主要工作方法和信息来源为卫生保健专业人员的自愿报告，仍有一些国家已强制要求制药企业向主管部门报告可疑药品不良反应，如美国的报告90%来源于制药企业。

3 欧盟药品风险管理

欧盟风险管理计划(EU Risk Management Plan EU-RMP) 是指一套药物警戒行为和干预措施，用于证实、标记、阻止或最小化药品的相关风险，并评估这些干预措施的有效性。欧盟现今已立法要求上市授权申请人和营销授权持有人需向管理当局提交药物警戒说明和风险管理系统。风险管理系统的目的在于确保某个特定药品的目标人群能够获益超过风险。EU-RMP包括以下2个部分：第1部分主要是“安全性说明”和“药物警戒计划”；第2部分则是“风险最小化措施的必要性评估”和“风险最小化计划”。

3.1 安全性说明 非临床安全性说明，包括毒理研究、一般药理、药物相互作用和其他毒性相关信息或数据。

临床安全性说明包括以下几点：①人体安全性数据集的局限性：应采用患者数量和患者时间(患者—年、患者—月)来反映药物暴露量；而且应进行分层研究，如按人群年龄和性别，或按研究类型(随机对照试验、开放性临床试验、观察性研究)以及其他有关变量，如剂量、适应证和疗程进行分层；②上市前未研究人群：应讨论那些上市前未曾研究或仅进行有限研究的人群，如儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、肝肾功能差者；③不良事件或不良反应：应列出重要的已经证实和潜在的风险；④已经证实的药物间相互作用或食物—药物相互作用；⑤流行病学：应讨论发生率、患病率、死亡率和相关的合并疾病，并应根据年龄、性别、人种和/或族群血统进行分层考虑；⑥药理类别作用；⑦其他要求。如某种潜在风险被认为是重要的潜在风险，那么需在风险最小化行动的必要性评估中，就降低或最小化这种潜在风险的措施进行讨论。如潜在的药物过量、潜在的传染性病原体传播、潜在的非法目的误用、潜在的非标签使用、潜在的非标签儿童使用。

3.2 药物警戒计划 主要包括常规药物警戒、其他药物警戒行为和活动计划、关注安全性的行动计划。在药物警戒计划内，对于每个安全性担心的行动计划，应根据以下框架呈交并证明其恰当性，①关注的安全性；②建议行动的目的；③建议采取的行动；④建议行动的基本原理；⑤重要事件的评估和报告。

3.3 风险最小化措施的必要性评估 上市授权申请人和营销授权持有人须考虑潜在的医疗错误(如品名、药品特征、使用说明、给药途径、标签等)的可能性，如果药品上市后，由于服药错误导致一些不良反应突增，申请人应在EU-RMP的更新中讨论这个问题，并提出减少服药错误的措施。对每一项安全性问题，都应评价是否需要采取风险最小化行动，如在标签或包装的使用注意事项中标注适当的警示语。

3.4 风险最小化计划 风险最小化是采用一系列措施减少某个不良反应发生的可能性或减轻其严重程度。风险最小化计划，主要用于减少个别安全性担忧的风险，并应包括日常和其他风险最小化措施。计划应列出安全性担忧和为此制定的风险最小化措施。风险沟通也是风险管理和风险最小化措施的一个重要步骤。患者和医疗人员都需要准确、良好地沟通信息，才能了解药物风险和相关的药品使用情况，这也才可以保证选择最合适的治疗。

4 美国药品风险管理

4.1 美国药物警戒机构设置 美国药物警戒机构模式属于“中央系统”，即单独设立国家中心，不设置地方药物警戒机构。美国主管药物警戒的机构为FDA，在FDA中负责药物警戒的机构是CDER，它是全国惟一的药物警戒中心。美国的药品安全信息报告系统主要有2种：企业强制报告系统和接受来自医疗卫生专业人员和消费者的MedWatch自愿报告系统，其中90%以上的报告来自前者。美国药物警戒的这种“中央系统”的特点是病例报告由报告人直接上报国家中心，由国家中心直接对全国报告和信息进行筛选、分类、登记和汇总，并负责信息的处理、反馈及与UMC国际药品监测中心的联系等。这种机构设置方式有利于数据的顺利传递，保证了数据的充实和真实性。在报告人或报告单位与接收报告的机构之间没有经过其他层次机构初审再审的阻隔，国家中心获得的是未经调整、改动、保留或退回的原始数据，为其正确判断、检测出突出有效的信号提供有利条件。其次，中央系统模式有利于对数据库以及信息处理和反馈的整体管理。但由于有太多质量不一的数据要经过一一审核和评价，有价值的信号便难以被及时地发现与反馈，同时由于

ADR报告通常是经网络报告，国家中心无法深入开展调查，也不利于与基层报告单位或报告人之间的联系，使得双方在一些重要的专业问题上无法达成共识而造成不必要的误解[5]。

4.2 美国药品风险管理 2005年3月FDA发布了3个药品风险管理指南，以帮助企业评估和监测正处于临床研究或已上市阶段的药品和生物制品的风险。这3个风险管理指南分别是：①上市前风险评估指南(上市前指南)；②风险最小化行动计划的制定和应用(即RiskMAP指南)；③药物警戒管理规范和流行病学评价指南(上市后风险管理规范)。目前已有多种方法用于风险最小化计划，这些方法分为三类：①针对性的培训与推广；②提醒或备忘系统；③与性能相关的药品使用系统[6]。

4.3 FDA2007修正案 2007年9月27日，美国批准FDA修正案(简称“2007修正案”)，赋予FDA一系列用于规范药品上市和产品标示管理权力，对生产企业已批准上市的药品进行上市后安全研究，建立药品安全动态监测机制，公开临床研究过程和结果，监督药品广告。2007修正案对制药行业的主要影响可归纳为：①药品申请费用：该法案授予FDA向制药企业收取一定费用用于处理药品申请和审批过程，从而提高FDA的工作效率，同时更多的资金注入对临床研究过程和上市后药品安全问题所提出的更多以及更高的要求使得制药企业不得不需要投入更多人员和资金进行相关方面研究；②上市后安全控制：鼓励企业通过开展上市后研究与临床试验、在FDA认为必要的情况下要求企业制定并执行风险评价和规避方案(REMs)，以此保证该新药的效益大于风险、在处方药电视广告中提供药物不良反应和相互作用信息、禁止FDA延期批准非处方药申请，除非该延期决定源于“保护公众健康的目的”、授权FDA对违反上市后安全控制的企业给予严厉的经济处罚；③儿童用药研究：要求制药企业就其研制的化学品或生物制品在向FDA提交成分、适应证、剂型、给药途径申请时同时要申报儿童用药的相应评价，并给予提供儿童用药研究结果的产品额外6个月的市场独占期；④临床研究数据库：要求除I期临床研究外的所有临床研究数据(包括药品、生物制品和医疗器械)必须向临床研究数据库进行登记，而之前的法案仅要求对严重或危及生命的疾病研究进行登记管理。注重上市后药品安全性的2007修正案对美国制药企业产生重大影响，从直接经济利益方面，这种影响不仅局限于药品申请费用的增加以及经济处罚力度的加大，企业还将面对药品研发费用的上升，特别是上市后药品安全研究的费用。从政策监管方面，企业也将面对各种挑战，从儿童用药研究中专利延长的难度加大到药品安全评价方面的标准提高，乃至药品标签管理和处方药广告管理中更为严格的要求。同时实施REMs投入也是企业所要承担的，这包括流通和营销环节的投入，以及建立医师教育项目、监控和登记或者处方限制流程。当出现不良反应造成伤害并涉及到诉讼情况时，REMs可能会使企业的责任暴露出来。这些都使得制药企业不得不认真的理解和研究2007修正案以应对新形势带来的挑战[7]。

5 国际药物警戒工作对我国的启示

尽管我国药品不良反应监测组织体系框架已初步构成，但在相关法律法规完善、ADR报告数量质量、对数据的评价和利用、尤其是生产企业对于上市后高风险药品(如中药注射剂)风险管理等诸多方面与许多走在药物警戒前列的国家还相距甚远[7]，笔者认为国际药物警戒的先进经验在以下方面值得国内借鉴：

5.1 完善各中心的组织体系与机构建设 药物警戒不仅包括对药品上市后的监测，还包括上市前、临床前的监测；其次，要对合格的药品在正常用法用量下所带来的不良反应进行监测，同时也要对其他不良事件进行监测，此外须设立相应平台负责国家中心与地区中心，以及信息技术、政策法规、培训交流、项目执行，实现对药品安全性进行全过程全方位的监测。我国的药品不良反应监测要向药物警戒的方向发展，就要在组织结构上更加扩大化和细分化，在这方面可以参考借鉴美国的机构设置经验。5.2 加强国家中心与地区中心，以及地区中心之间的联系 国家中心掌握更多的数据及专业知识，而地方中心则掌握第一手资料。应建立一个专门的机构负责发展水平极不平衡的各地区中心之间的沟通与交流，在这方面可以借鉴美国、欧盟在数据库共享方面的经验。

5.3 加强地区中心与各地上报人的交流与培训 应参考欧盟的做法，尝试将各地区中心设在各地区首府医科大学的附属医院里，这样有利于增进中心与上报单位/上报人之间沟通和加强对各地药品不良反应通讯员的培训，对于制药企业，虽然规定强制报告，但目前上报比例依然很小，占全部ADR报告的3%。应端正制药企业对药物、预期和风险的理解，树立风险管理贯穿药品生命周期全部过程的概念，而不是做完Ⅰ-Ⅲ期临床拿到生产批件、顺利上市，药品的安全性考察就告一段落，也不是把上市后安全性评估作为一个短期内的政策性工作来做。鼓励企业遇到药品不良事件时积极主动地上报，向公众更好地传达与药物有关的利益和危害，在药品说明书上不断增添有关药品不良反应和注意事项的内容，便于医生和患者随时掌握药物风险，并采取适当措施减小这种风险。

5.4 加强高风险品种上市后的风险管理对高风险品种(如中药注射剂)的药物警戒应不仅涵盖不良反应监测，还包括上市前对可能出现的不良反应进行预测和防范，以及上市后的安全性再评价[8]。建议制定并实施“药物警戒管理规范”(Good Pharmacovigilance Practice, GPP)，从法规的角度严格规范政府部门、制药企业、社会人士(包括药物警戒信息报告人)等各方的责任和义务。同时提高质量标准，抬高入市门槛，加强机理研究，开展上市后现实世界大规模人群的用药风险评估项目。药品在上市前的Ⅰ-Ⅲ期临床研究中能发现最常见的不良反应( 即1/100～1/1000)，且都是在可控的试验条件下得出的数据和评价结论。应该立法敦促企业开展上市后的Ⅳ期临床研究(2000例)，为了增加发现罕见(1/10000)严重不良反应的几率，应鼓励企业开展上市后药物风险评估性研究，病例数扩大至3万例。对于未能通过安全性评估的，应及时做出处理决定，责令限期整改；到期未能通过评估的，可采取强制撤市甚至撤销其批准文号的行政处罚措施。

[1] 熊方武,李开顺,傅鹰. 对药物警戒的认知和探讨[J]. 抗感染药学,2005, 2(2):51-54.

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[3] 陈易新. WHO关于药物警戒中心建立与运行工作指南[J]. 中国药物警戒, 2007,4(3):129-131.

[4] Uppsala Monitoring Centre．Safety monitoring of medicinal products：guidelines for setting up and running a pharmacovigilance center[M]. Sweden: Uppsala Monitoring Center.2000: 16-17.

[5] 马爱霞,吴抒艺,王越,等. 美、法两国药物警戒机构设置的特点分析及对我国的启示[J]. 中国药物警戒,2007,4(4): 207-211.

[6] 刘文辉,易湛苗,赵荣生,等. 药师在管理药物临床试验安全性事件中的作用与意义[J].药品评价, 2011,8(16):47-50.

[7] 郭晓昕,武志昂,张承绪．全面认识美国FDA药品风险管理体系[J].中国药物警戒,2007,4(1):2-4.

[8] 颜敏,吴晔,郭小昕,等．药品上市后再评价技术规范及评价模式探讨[J].药物流行病学杂志,2003,12(6):286-289．