蒙药乳腺－Ⅰ号对乳腺增生大鼠抗氧化能力、乳腺组织雌激素受体和孕激素受体表达的影响

2012-12-06王忠超任立群张秋丽刘一飞刘蓝涛

吉林大学学报（医学版） 2012年6期

王忠超，李敏，张彬，任立群，额都，张秋丽，秀兰，刘一飞，刘蓝涛

（1.长春医学高等专科学校病理学教研室，吉林长春130031；2.吉林大学药学院实验药理与毒理学教研室，吉林长春130051；3.内蒙古民族大学附属医院心胸外科，内蒙古通辽028007；4.内蒙古民族大学蒙西医结合药物研究所，内蒙古通辽028007）

王忠超1，李敏2，张彬3，4，任立群2，额都3，4，张秋丽3，4，秀兰3，4，刘一飞3，刘蓝涛3

目的：观察蒙药乳腺－Ⅰ（M－Ⅰ）号对乳腺增生大鼠体内抗氧化能力及乳腺组织雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达的影响，为药物的临床应用提供实验依据。方法：48只雌性未孕Wistar大鼠，随机选出8只作为正常对照组，其余动物每天肌肉注射苯甲酸雌二醇（0.5 mg·kg－1）1次，连续25 d，随后每天肌肉注射黄体酮（4 mg·kg－1）1次，连续5 d，复制大鼠乳腺增生模型，同时正常对照组大鼠肌肉注射生理盐水。模型复制成功后，随机分为5组，模型对照组大鼠给予生理盐水灌胃；阳性药对照组大鼠给予三苯氧胺1.8 mg·kg－1灌胃；M－Ⅰ号低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠分别给予 M－Ⅰ号0.5、1.0和3.0 g·kg－1灌胃。给药结束后，检测各组大鼠乳头高度，观察大鼠乳腺组织病理学特征，检测大鼠血清及乳腺组织中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px）水平，Western blotting法检测各组大鼠乳腺组织ER和PR的表达水平。结果：与正常对照组比较，模型对照组大鼠乳头高度仍显著增高（P＜0.01），光镜下观察乳腺组织病理改变明显，血清SOD和GSH－Px水平均显著降低（P＜0.05），MDA水平显著升高（P＜0.05），乳腺组织ER、PR的蛋白表达量显著增加（P＜0.01）。与模型对照组比较，M－Ⅰ号各剂量组大鼠乳头高度明显偏小（P＜0.05或P＜0.01）；乳腺组织病理学改变明显减轻，M－Ⅰ号高剂量组大鼠乳腺组织结构接近正常对照组；血清及乳腺组织中SOD和GSH－Px水平较模型对照组均显著升高（P＜0.05或P＜0.01），MDA水平显著降低（P＜0.01或P＜0.05），乳腺组织中ER和PR的蛋白表达水平亦显著降低（P＜0.01）。结论：M－Ⅰ号对乳腺增生大鼠有较好的治疗作用，其治疗机制可能与增强乳腺增生大鼠体内抗氧化能力、降低乳腺组织中ER和PR表达水平有关。

大鼠，Wistar；蒙药乳腺－Ⅰ号；雌激素；乳腺增生；雌激素受体

在雌激素周期性的过度刺激下，乳腺组织过度增生而复旧不全，久之便形成乳腺增生症（hyperplasia of mammary glands，HMG），其本质是非感染性慢性炎症及非肿瘤性肿物的病变。西医多应用手术切除增生肿块治疗乳腺增生症，由于手术治疗易于复发且为有创治疗，患者多不易接受［1］。药物治疗有溴乙淀、他莫昔芬等，虽可缓解患者部分症状，但副作用及并发症颇多，故应用受到一定限制［2］。蒙医药对乳腺增生的治疗有独到之处。蒙医认为：乳腺增生症属蒙医 “妇血症”范畴，是由于月经期或产后情志不畅，饮食不节，过食肥甘厚味，起居不当或乱用药物等原因所致。蒙药乳腺－Ⅰ（M－Ⅰ）号是内蒙古自治区的传统秘方，一直作为院内制剂应用于临床。在前期研究［3－4］中，本室通过动物实验对M－Ⅰ号进行了初步药效观察，M－I号处理后的大鼠乳腺组织经荧光差异双向凝胶电泳（DIGE）和质谱鉴定显示：M－Ⅰ号能通过调节乳腺组织中的多种蛋白质，对注射雌激素联合孕激素的方法复制的乳腺增生大鼠有治疗作用。本实验通过复制大鼠乳腺增生模型，采用生物化学、Western blotting法等实验技术，对M－Ⅰ号的治疗作用进行更深入的研究，并对双向电泳结果进行进一步验证，为阐明M－Ⅰ号治疗机制、推进蒙药的开发与利用提供依据。

1 材料与方法

1.1 动物及主要试剂 48只雌性未孕 Wistar大鼠（体质量180～220 g）购自吉林大学医学实验动物中心，动物合格证号：SCXK－（吉）2007－0003。苯甲酸雌二醇注射液（批号090902）和黄体酮注射液（批号090402）购自上海通用药业股份有限公司；枸橼酸他莫昔芬（批号090101）购自苏州第一制药有限公司；兔抗大鼠雌激素受体（estrogen receptor，ER）多克隆抗体、兔抗大鼠孕激素受体（progesterone receptor，PR）多克隆抗体、辣根过氧化物酶（HRP）标记的山羊抗兔IgG均购自北京中杉金桥生物工程公司；SOD测试盒（批号20100512）、MDA 测试盒（批号20100430）和GSH－Px测试盒（批号20100324）购自南京建成生物研究所。

M－Ⅰ号处方组成：豆蔻45 g，丁香9 g，栀子7.5 g，手掌参7.5 g，沙棘7.5 g，赤瓟子7.5 g，珍珠杆6 g，诃子6 g，山柰5.25 g，红花4.5 g，木香4.5 g，刺柏叶4.5 g，五灵脂4.5 g，茵陈3 g，川楝子1.5 g等30味药，由内蒙古民族大学附属医院蒙药制剂室提供（哲卫药准字：9604－79）。原料药材经过煎煮、提取、浓缩、泛丸、干燥和灭菌等步骤制成丸剂。大鼠给药剂量根据临床药物剂量换算而得。

1.2 动物分组及给药 48只大鼠随机选出8只作为正常对照组，其余动物用于复制大鼠乳腺增生模型，模型的复制方法参照文献［5］，每天肌肉注射苯甲酸雌二醇（0.5 mg·kg－1）1次，连续25 d，随后每天肌肉注射黄体酮（4 mg·kg－1）1次，连续5 d，同时正常对照组大鼠肌肉注射生理盐水。模型复制成功后，40只大鼠随机分为5组（每组8只）并给予相应处理：模型对照组，给予生理盐水灌胃；阳性药对照组，给予三苯氧胺1.8 mg·kg－1灌胃；M－Ⅰ号低、中和高剂量组，分别给予M－Ⅰ号0.5、1.0和3.0 g·kg－1灌胃，期间正常对照组大鼠给予生理盐水灌胃，每天观察大鼠状态，每周测量大鼠第2对乳头高度1次。给药4周后，动物禁食12 h，收集动物血清分装于200μL EP管中，－80℃冰箱冻存；取大鼠左侧乳腺组织用4%多聚甲醛固定，右侧乳腺组织立即置于液氮中速冻，而后转移至－80℃冰箱冻存。

1.3 大鼠乳腺组织病理学检查大鼠乳腺组织于4%多聚甲醛中固定，脱水，石蜡包埋，切片，苏木素－伊红染色，镜下观察分析。各组大鼠增生情况进行如下分级：轻度增生，小叶内纤维组织增多，腺泡扩张，数量增多，但腺泡及导管上皮无增生；重度增生，不仅腺泡数目增多，且腺泡扩张及分泌现象严重，导管上皮出现多层或乳头状改变；将正常、轻度和重度依次记为1、2和3分，计算各组平均积分。

1.4 大鼠血清中抗氧化指标的检测各组大鼠腹主动脉取血，3000 r·min－1离心10 min，取血清分别按超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px）和丙二醛（MDA）试剂盒说明书［6］步骤操作，比色法测定吸光度（A）值，按公式计算出血清中各检测指标含量。

1.5 Western blotting法检测大鼠乳腺组织ER和PR表达量大鼠乳腺组织在冰预冷的裂解液中研磨，待组织充分裂解后，加入2×十二烷基磺酸钠（SDS）凝胶上样缓冲液，将样品置于沸水浴中加热5 min。室温10000 g离心10 min，将上清液移入另一管中。Bradford法测定总蛋白浓度。每组取50μg总蛋白样品进行12%SDS－PAGE电泳。电转移在冷的转移缓冲液中进行。转移结束后，将硝纤膜用丽春红染色标记相对分子质量标准的参照位置。硝酸纤维膜用5%脱脂奶粉PBST溶液封闭2 h。再用一抗（anti－ERαpolyclonal Ab，1∶300；anti－PR polyclonal）孵育2 h，接着二抗孵育40 min。孵育结束后用0.1 mol·L－1PBST振荡洗涤硝酸纤维膜4次，每次10 min。将膜与感光胶片安装好后于暗室内曝光，观察ER和PR蛋白条带表达情况。用Tanon GIS凝胶图像处理系统分析A值。

1.6 统计学分析采用SPSS 11.5软件进行统计学分析，大鼠乳头高度、血清SOD、MDA和GSH－Px水平及乳腺组织ER、PR蛋白表达量以±s表示，组间比较采用t检验。

2 结果

2.1 各组大鼠乳头高度大鼠乳腺增生模型复制成功后，模型大鼠乳头高度与正常对照组大鼠乳头高度比较，差异无统计学意义，此时M－Ⅰ号各剂量组大鼠乳头高度与模型组大鼠乳头高度比较差异无统计学意义（P＞0.01）。给药4周后模型对照组大鼠乳头高度比正常对照组的大鼠乳头高度显著增加（P＜0.01），M－Ⅰ号高、中和低剂量组大鼠乳头高度与模型对照组比较有不同程度降低（P＜0.05或P＜0.01），并且随给药剂量的增大，大鼠乳头高度渐接近于正常对照组。见表1。

表1 各组大鼠乳头高度的比较Tab.1 Comparisons of nipple heights of rats between various groups （n＝8，±s，l／mm）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01 vs normal control group；△P＜0.05，△△P＜0.01 vs model control group.

Group Nipple height 0 d 4 weeks 8 weeks Normal control 0.68±0.050.74±0.060.76±0.08 Model control 0.66±0.181.60±0.21＊＊ 1.72±0.13＊＊Positive control 0.64±0.171.58±0.13＊＊ 1.38±0.17 M－Ⅰlow dosage 0.66±0.221.56±0.28＊＊ 1.50±0.18＊＊△M－Ⅰ middle dosage 0.68±0.211.62±0.31＊＊ 1.42±0.21＊＊△M－Ⅰhigh dosage 0.66±0.161.58±0.24＊＊ 1.22±0.12＊△△

2.2 各组大鼠血清SOD、MDA和GSH－Px水平

给药4周后，与正常对照组比较，模型对照组大鼠血清SOD及 GSH－Px水平均显著降低（P＜0.05），MDA水平显著升高（P＜0.01），M－Ⅰ号低剂量组和阳性药对照组大鼠血清SOD水平显著降低（P＜0.05）；M－Ⅰ 号高剂量组大鼠血清SOD、MDA水平接近于正常对照组；与正常对照组大鼠比较，M－Ⅰ号低剂量组MDA水平显著增高（P＜0.05），阳性药对照组大鼠血清GSH－Px显著增高（P＜0.05）。与模型对照组大鼠比较，M－Ⅰ号高剂量组大鼠血清SOD水平显著增高（P＜0.05），M－Ⅰ号高、中剂量组MDA水平显著降低（P＜0.05或P＜0.01）M－Ⅰ号高、中剂量组和阳性药组大鼠血清GSH－Px均显著升高（P＜0.05或P＜0.01）。见表2。

表2 各组大鼠血清SOD、MDA和GSH－Px水平的比较Tab.2 Comparisons of serum SOD，MDA and GSH－Px levels of rats between various groups （n＝8±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01 vs normal control group；△P＜0.05，△△P＜0.01 vs model control group.

Group SOD［λB／（U·mg－1）］MDA［cB／（μmol·L－1）］GSH－Px［λB／（104 U·L－1）］Normal control 114.75±3.591.10±0.444.64±0.37 Model control 106.73±4.18＊ 2.30±0.62＊＊ 4.12±0.41＊Positive control 103.09±3.76△ 1.41±0.55△ 5.01±0.39＊△△M－Ⅰlow dosage 105.01±7.09△ 1.77±0.54＊ 4.47±0.42 M－Ⅰmiddle dosage 112.01±3.09△ 1.52±0.54△ 4.60±0.56△M－Ⅰhigh dosage 114.18±4.47△ 1.08±0.11△△ 4.88±0.47△

2.3 Western blotting法检测乳腺组织中ER和PR表达水平与正常对照组比较，模型对照组大鼠ER、PR的表达水平显著增加（P＜0.01）；阳性药组、M－Ⅰ号低、中和高剂量组大鼠乳腺组织中ER、PR蛋白表达水平显著降低，与模型对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表3和图1。

表3 Western blotting法检测各组大鼠乳腺组织中ER和PR表达水平Tab.3 Comparisons of ER，PR expression levels of rats between various groups detected by Western blotting（n＝8，±s）

＊P＜0.01 vs normal control group；△P＜0.01 vs model control group.

Group ER PR Normal control 1.000±0.000 1.000±0.000 Model control 2.720±0.070＊ 1.517±0.021＊Positive control 1.543±0.040△ 0.503±0.153△M－Ⅰlow dosage 1.503±0.031△ 0.390±0.100△M－Ⅰ middle dosage 1.540±0.080△ 0.367±0.058△M－Ⅰhigh dosage 2.153±0.111△ 0.840±0.010△

图1 Western blotting法检测各组大鼠乳腺组织中ER和PR的表达水平Fig.1 The expression levels of ER and PR in breast tissues of rats in various groups detected by Western blotting

2.4 各组大鼠乳腺组织病理学特征光镜下可见正常对照组大鼠乳腺小叶数量较少，均呈散在分布，无腺泡增多和腺泡扩张、腺泡腔较小，腺腔内无分泌物或仅有少许分泌物。模型对照组大鼠均出现典型的乳腺增生，表现为乳腺小叶数量增多，腺泡及导管大量增生，腺泡高度扩张并且分泌旺盛，导管上皮呈多层和（或）乳头状改变。阳性药对照组大鼠乳腺小叶数和乳腺小叶腺泡数较模型对照组明显减少，腺泡上皮多呈立方上皮，少数为扁平状，腔内无分泌物或有少许分泌物。M－Ⅰ号各剂量组乳腺小叶数及小叶腺泡数均少于模型对照组，乳腺腺泡数目及腔内分泌物较少，导管管腔变小，体积缩小，M－Ⅰ号高剂量组个别大鼠乳腺导管及腺泡结构接近正常大鼠。见表4和图2（封二）。

表4 各组大鼠乳腺组织病理学评分Tab.4 Pathological grading scores of breast tissue of rats in various groups （n＝8，±s）

＊P＜0.01 vs normal control group；△P＜0.05，△△P＜0.01 vs model control group.

Group Scores Normal control 1.00±0.00 Model control 2.87±0.33＊Positive control 1.50±0.70△△M－Ⅰlow dosage 1.76±0.51△M－Ⅰ middle dosage 1.38±0.48△△M－Ⅰhigh dosage 1.28±0.69△△

3 讨论

乳腺增生症属中医 “乳癖”范畴［5］。现代医学认为：乳腺增生症的病因主要是体内雌、孕激素失衡，目前并无特效的治疗方法。M－Ⅰ号是治疗乳腺增生症的传统秘方，一直在内蒙古自治区作为院内制剂应用，经400例临床病例［6］证实，疗效安全可靠，有效率达98%，是治疗乳腺增生症的良方。本实验结果显示：经M－Ⅰ号治疗后大鼠乳头高度明显降低，乳腺组织病理改变明显减轻，并有一定的剂量依赖性。而且M－Ⅰ号高、中剂量组大鼠乳腺组织病理评分均低于阳性药对照组，尤其是高剂量组已接近正常对照组，提示M－Ⅰ号有明显的治疗效果。

SOD、MDA和GSH－Px是反应体内抗氧化能力的重要指标。研究［7］表明：雌激素能通过与过氧化损伤紧密相连的作用机制在乳腺癌和乳腺增生的发生和发展过程中扮演重要角色。本实验结果显示：与正常对照组比较，模型对照组大鼠血清MDA含量升高，SOD和GSH－Px活力下降，表明乳腺增生大鼠体内自由基生成增多，脂质过氧化作用增强，机体清除自由基的能力下降；与模型对照组比较，M－Ⅰ号高、中剂量组的SOD、GSH－Px活性明显增高，而MDA含量显著下降，提示M－Ⅰ号可能通过抑制脂质过氧化反应以调节自由基代谢，从而起到治疗乳腺增生的作用。雌激素只有与其受体结合才能发挥作用，乳腺增生的发生与雌激素水平升高或乳腺组织局部ER含量增加均有密切关系，而雌激素受体过多表达在乳腺增生症发病中可能有更重要的意义，这可以进一步解释临床上乳房发生局部肿块的原因。多项研究［8－10］表明：ER、PR的过量表达会加剧乳腺增生或乳腺癌的发生、发展。在前期研究［3］中，本室曾采用 M－Ⅰ号处理后的大鼠乳腺组织进行荧光差异双向电泳（DIGE），收集分析荧光差异显示双向凝胶电泳图谱，通过 MALDI－TOF／TOF 质谱分析，得到PMF图谱，然后利用PMF和蛋白质数据库检索，对差异表达的蛋自质点进行鉴定，实验结果表明：M－Ⅰ号能通过调节乳腺组织中的多种蛋白质，对注射雌激素联合孕激素方法复制的乳腺增生大鼠起到治疗作用。本实验通过Western blotting方法进一步验证M－Ⅰ号对乳腺增生大鼠乳腺组织ER表达影响的结果显示：对ER表达量的2种检测方法所得结果具有相同变化趋势，即乳腺增生大鼠乳腺组织中ER的表达量较正常对照组大鼠有显著升高，M－Ⅰ号各剂量组ER的表达量较模型对照组显著降低，虽略高于正常对照组，但与阳性药对照组比较差异无统计学意义。

PR受雌激素调节，在正常乳腺细胞中的合成需要雌激素与ER的共同作用［11］。当雌激素水平升高时会上调PR的表达。研究［12］表明：孕激素通过PR介导的作用对乳腺癌的发生、发展以及恶性表型的维持起重要作用。本实验结果显示：模型大鼠乳腺组织PR的表达较正常对照组有显著升高，M－Ⅰ号低、高剂量组以及阳性药对照组较模型对照组显著降低。

综上所述，蒙药乳腺－Ⅰ号不仅可以明显降低乳腺增生大鼠的乳头高度，改善乳腺增生大鼠乳腺组织结构，还可以通过增强大鼠体内抗氧化能力，调节乳腺组织中ER和PR的表达，发挥治疗乳腺增生症作用，并具有剂量依赖性。

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Effects of Mongolian Remedy RuXian－Ⅰon anti－oxygenic ability and expressions of estrogen receptor and progesterone receptor in breast tissues of rats with hyperplasia of mammary glands

WANG Zhong－chao1，LI Ming2，ZHANG Bin3，4，REN Li－qun2，E Du3，4，ZHANG Qiu－li3，4，XIU lan3，4，LIU Yi－fei3，LIU Lan－tao3
（1.Department of Pathology，Changchun Medical College，Changchun 130031，China；2.Department of Experimental Pharmacology and Toxicology，School of Pharmacy，Jilin University，Changchun 130021，China；3.Department of Cardio－Thoracic Surgery，Affiliated Hospital，Inner Mongolia University for Nationalities，Tongliao 028007，China；4.Institute of Mongolia and Western Medicinal Treatment，Inner Mongolia University for Nationalities，Tongliao 028007，China）

Objective To observe the effects of Mongolian Remedy RuXian－I（M－Ⅰ）on anti－oxygenic ability and the expressions of estrogen receptor（ER）and progesterone receptor（PR）in breast tissues of rats with hyperplasia of mammary glands，and to provide experimental basis for application of M－Ⅰ.Methods 8 rats randomly chosen from forty－eight virgin female Wistar rats were regarded as normal control group.The others were injected intramuscularly with estradiol benzoate（0.5 mg·kg－1）once a day for 25 d and progesterone（4 mg·kg－1）once a day for 5 d.The rats in normal control group were injected with normal saline.Then the disease model was sucesfully copied and the model rats were randomly divided into model control group，positive control group，M－Ⅰlow dosage group，M－Ⅰ middle dosage group，and M－Ⅰ high dosage group.The rats in different groups were respectively treated with normal saline，tamoxifen，M－Ⅰ0.5，1.0 and 3.0 g·kg－1for 30 d.Then the changes of nipple heights，the pathological changes in breast tissues，the levels of SOD，MDA，GSH－Px in serum and breast tissues and the expressions of ER，PR were measured.Results Compared with normal control group，the nipple height and the levels of serum MDA，and the expressions of ER and PR in model control group were obviously increased（P＜0.05 or P＜0.01）；the serum levels of SOD，GSH－Px were obviously decreased（P＜0.01）.Compared with model control group，the nipple heights were lower（P ＜0.05 or P ＜0.01），and the histopathological changes were reduced in M－Ⅰ different dosages groups；the structure of breast tissue in M－Ⅰhigh dosage group was close to that in normal control group；the serum levels of MDA and the expressions of ER and PR in breast tissue in M－Ⅰhigh dosage group were obviously decreased（P＜0.05 or P＜0.01），but the levels of SOD，GSH－Px in serum and breast tissues were obviously increased（P＜0.05 or P＜0.01）.Conclusion M－Ⅰcan treat the rats with hyperplasia of mammary glands well，and its mechanism may be related to inhancing the antioxidant ability and inhibiting the expression levels of ER and PR in breast tissues.

rat，Wistar；Mongolian Remedy Ru Xian－Ⅰ；estrogen；hyperplasia of mammary glands；estrogen receptor

R655.82

1671－587Ⅹ（2012）06－1052－06

2012－07－24

国家自然科学基金资助课题（30873454）

王忠超（1979－），女，吉林省长春市人，讲师，医学博士，主要从事乳腺疾病的病理学与病理生理学研究。

张彬（Tel：0475－8267820，E－mail：bzh9911＠163.com）；任立群（Tel：0431－85619702，E－mail：renlq＠jlu.edu.cn）